Los fármacos antirretrovirales o antirretrovíricos (TAR de Terapia AntirRetroviral) son medicamentos antivirales específicos para el tratamiento de infecciones por retrovirus como, por ejemplo, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), causante del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
Diferentes antirretrovirales se utilizan en varias etapas del ciclo vital del VIH. El conjunto de varias combinaciones de tres o cuatro fármacos se conoce como Terapia Antirretroviral de Gran Actividad (TARGA).
Las guías de tratamiento están en cambio constante, desde un inicio más agresivo hasta un enfoque más conservador, con un punto de inicio alrededor de 150 a 350 linfocitos CD4/mm³. Las últimas guías europeas e internacionales usan el límite de 500 CD4+/mm³ como el parámetro para iniciar la terapia antirretroviral, aunque estas mismas guías plantean situaciones en las que debe iniciarse el tratamiento independientemente del número de CD4+ (personas infectadas a la vez por VIH y por el virus de la hepatitis B o virus de la hepatitis C; personas con parejas que son VIH negativas, personas con más de 50 años, etcétera).
En sí, no existe una pauta exacta para saber cuándo iniciar el tratamiento, salvo el uso de la clínica y el estado inmunitario del paciente. Muchas veces el paciente puede presentar un conteo de 500 CD4+/mm³, pero padecer graves enfermedades oportunistas. Es necesario hacer referencia también a la carga viral: si esta es demasiado elevada (superior a un millón de copias del virus/mm³), es recomendable iniciar el tratamiento. Pero esta es la carga viral virtual, diferente a la carga viral real, que consiste en saber la cifra exacta de virus en el individuo, que es muy superior.
Los regímenes antirretrovirales son complejos, con posibles efectos colaterales graves, dificultades con la adherencia y un posible desarrollo de resistencia viral (a causa de la falta de adherencia, niveles subóptimos de los fármacos antirretrovirales o una replicación aumentada del virus). El tratamiento se ofrece a todos los pacientes antes de que estén en riesgo de padecer condiciones definitorias de sida. La recomendación de tratamiento antirretroviral a pacientes asintomáticos requiere evaluar los posibles riesgos y beneficios.
El VIH tiene un ciclo vital que puede ser tan corto como 1,5 días, desde el ensamblado en una célula infectada hasta la infección de una nueva célula. El VIH utiliza la transcriptasa inversa para mediar su conversión de ARN a ADN. Esta enzima no corrige errores, y proporciona variabilidad de copias. Dado que la vida media del virus es corta y las copias de ADN son altamente variadas, por la alta cantidad de errores de transcripción, existe una alta tasa de mutación. Muchas de las mutaciones son inferiores al virus original (frecuentemente pierden la habilidad de reproducirse) o no implican ninguna ventaja, pero algunas son superiores al virus base y pueden habilitar al virus para resistir el tratamiento antirretroviral. La mejor defensa contra la resistencia es la supresión máxima del virus, ya que reduciendo la cantidad de copias activas se reduce la tasa de mutación.
Las combinaciones de antirretrovirales actúan incrementando el número de obstáculos para la mutación viral, y mantienen bajo el número de copias virales. Los agentes antirretrovirales individualmente no suprimen la infección por VIH a largo plazo, por lo cual deben usarse en combinaciones.
Las combinaciones de antirretrovirales pueden ser de sinergismo positivo o negativo. Esto limita el número de combinaciones disponibles. Por ejemplo, la combinación de ddI y AZT es de sinergismo negativo, ya que, si se administran juntos, cada fármaco inhibe la acción del otro.
Otros factores que limitan las combinaciones disponibles son la aparición de efectos colaterales graves. La necesidad de un horario de administración complicado dificulta la adherencia apropiada al tratamiento.
En caso de que aparezca resistencia viral a la terapia altamente supresiva, las opciones son escasas. Cuando existe resistencia a los medicamentos, los medicamentos contra el VIH que antes controlaban el VIH en una persona ya no surten efecto. En otras palabras, los medicamentos contra el VIH no pueden evitar que el VIH resistente al medicamento se multiplique. La resistencia a los medicamentos (también llamada farmacorresistencia) puede hacer que falle el tratamiento contra el VIH. El VIH resistente al medicamento puede transmitirse de una persona a otra (lo cual se llama resistencia transmitida).
Frente a la resistencia viral, una opción es la combinación de un grupo mayor de fármacos, lo que se conoce como mega-terapia altamente supresiva. Desafortunadamente, con frecuencia se asocia al aumento en los efectos adversos, así como en el costo.
La terapia intermitente es un enfoque experimental diseñado para reducir la exposición a los fármacos y limitar, así, la cantidad de efectos adversos. Consiste en la interrupción de los fármacos en ciclos semanales de toma por 5 días y suspensión por 2 días, usualmente durante el fin de semana. Sin embargo, datos recientes sugieren que este enfoque es inefectivo y deriva en aumento de la resistencia viral.
Una vez que se produce la resistencia viral, el pronóstico se deteriora; sin embargo, existen nuevos medicamentos en ensayos clínicos, por lo cual es raro en un país industrializado que se produzca la muerte a consecuencia del sida.
Sin embargo, en los países subdesarrollados, el acceso limitado a los tratamientos hace que las tasas de mortalidad continúen en niveles alarmantes.
La transcriptasa inversa o transcriptasa reversa es una enzima viral que el VIH requiere para su reproducción. La inhibición de esta enzima impide el desarrollo de ADN viral basado en su ARN. Existen tres clases:
Fueron la primera clase de antirretrovirales desarrollados.
Normalmente, los análogos nucleósidos se convierten en el cuerpo a nucleótidos, por lo cual el saltarse este paso deriva en menor toxicidad y disminuye el tiempo de latencia del fármaco.
La proteasa es una enzima requerida por el VIH para el ensamblaje final de los viriones, por lo cual su inhibición resulta en inhibición de la replicación viral.
Impiden la entrada del virus a la célula previniendo la infección de células sanas.
Medicamentos que evitan la acción de la integrasa, selectivos únicamente al VIH-1. Son potentes antirretrovirales y se ha demostrado cierta eficacia en regímenes sin análogos de nucleósidos, pero siempre en combinación (p. ej., Inhibidor de Proteasa + Inhibidor de integrasa).
Los regímenes de tratamiento con inhibidores de integrasa producen una recuperación de CD4 más rápida que otros regímenes. Este hecho, si bien es positivo, no está claro si tiene algún beneficio clínico significativo.
La fase inicial de la infección por VIH tiene 3 fases: en primer lugar, el VIH se adhiere a la célula a través del receptor CD4; en segundo lugar, se une a los correceptores (CCR5 o CXCR4) y finalmente se fusiona. Los inhibidores de la adhesión actúan en el primer paso de la infección por VIH.
Los anticuerpos monoclonales anti-CCR5, son anticuerpos dirigidos contra estos co-receptores. El principio consiste en colocar el receptor CCR5 frente a células blancas de cobayo que crearan anticuerpos dirigidos contra una fracción de este antígeno. Estos anticuerpos no son humanos, para su humanización, la fracción constante del anticuerpo será humanizada con fracción constante de una IgG de humano.
Actúan bloqueando la unión de la GP120 al receptor de la célula y de esta forma el VIH no logra entrar a la célula, la célula se mantendrá intacta y continuara con sus funciones normales. Esto ofrece una gran ventaja, ya que los actuales ARV's actúan dentro de la célula cuando el VIH ya ha infectado a esta célula. Otra ventaja es la siguiente, pueden ser bien tolerados por el paciente con pocos o ningún efecto secundario, además de que su administración sería mensual.
Estos anticuerpos aún no se encuentran en el mercado, pero se está estudiando su utilidad terapéutica en el tratamiento del VIH multirresistente, con tropismo al co-receptor CCR5.
Unión de varios principios activos en un solo cormprimido o cápsula.
También hay dos combinaciones a dosis fija de inhibidores de proteasa en desarrollo: atazanavir+cobicistat (Bristol-Myers Squibb) y darunavir+cobicistat (Tibotec). Además de esta, hay otras posibles combinaciones a dosis fija que están siendo valoradas.
Estas combinaciones ofrecen la comodidad de la reducción del número de pastillas, pero lamentablemente no todos los pacientes pueden tomarlas debido a características propias de su virus o por intolerancia a las mismas. Igualmente, con la aparición de medicamentos genéricos entre los antirretrovirales, según el precio que tengan estas combinaciones puede que no se justifique su uso por un perfil de coste efectividad desfavorable. Además todas estas combinaciones incluyen entre sus componentes análogos de nucleósidos, que tienen efectos secundarios a largo plazo como la insuficiencia renal, posible toxicidad ósea o aumento del riesgo cardiovascular; por ello se están estudiando combinaciones sin tenofovir o abacavir (p. ej.: LPV/r+3TC o ATV/r+3TC) o incluso totalmente libres de análogos de nucleósidos (p. ej.: DRV/r+RAL; ATV/r+RAL; ATV/r+MVC, etc.).
No poseen por sí mismos actividad antiviral, pero potencian los efectos de los antivirales. No se utilizan habitualmente.
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