El ciclo celular es un conjunto ordenado de sucesos que conducen al crecimiento de la célula y la división en dos células hijas. Las etapas son: G1-S-G2 y M. El estado G1 quiere decir «GAP 1» (Intervalo 1). El estado S representa la «síntesis», en el que ocurre la replicación del ADN. El estado G2 representa «GAP 2» (Intervalo 2). El estado M representa «la fase M», y agrupa a la mitosis o meiosis (reparto de material genético nuclear) y la citocinesis (división del citoplasma). Las células que se encuentran en el ciclo celular se denominan «proliferantes» y las que se encuentran en fase G0 se llaman células «quiescentes». Todas las células se originan únicamente de otra existente con anterioridad. El ciclo celular se inicia en el instante en que aparece una nueva célula, descendiente de otra que se divide, y termina en el momento en que dicha célula, por división subsiguiente, origina dos nuevas células hijas.
La célula puede encontrarse en dos estados muy diferenciados:
Es el período comprendido entre mitosis. Es la fase más larga del ciclo celular, ocupando casi el 90 % del ciclo. Transcurre entre dos mitosis y comprende tres etapas:
Es la división celular en la que una célula progenitora (células eucariotas, células somáticas, células comunes del cuerpo) se divide en dos células hijas idénticas. Esta fase incluye la mitosis, a su vez dividida en: profase, metafase, anafase, telofase; y la citocinesis, que se inicia ya en la anafase mitótica, con la formación del surco de segmentación. Si el ciclo completo durara 24 horas, la fase M duraría alrededor de 30 minutos.
La regulación del ciclo celular, explicada en el año 2001 en organismos eucariotas, puede contemplarse desde la perspectiva de la toma de decisiones en puntos críticos, especialmente en la mitosis. De este modo, se plantean algunas preguntas:
El ciclo celular es controlado por un sistema que vigila cada paso realizado. En regiones concretas del ciclo, la célula comprueba que se cumplan las condiciones para pasar a la etapa siguiente: de este modo, si no se cumplen estas condiciones, el ciclo se detiene. Existen cuatro transiciones principales:
Los genes que regulan el ciclo celular se dividen en tres grandes grupos:
Las ciclinas y las quinasas dependientes de ciclina (CDK), son sintetizadas a partir de protooncogenes y trabajan en cooperación para regular el ciclo positivamente. Fosforilan serinas y treoninas de proteínas diana para desencadenar procesos celulares.
Los protooncogenes son genes cuya presencia o activación a oncogenes pueden estimular el desarrollo de cáncer. cuando se activan exageradamente en las células normales provocan que ellas pierdan el control de la división y se mantengan proliferando sin control.
Las ciclinas son un grupo heterogéneo de proteínas con una masa de 36 a 87 kDa. Se distinguen según el momento del ciclo en el que actúan. Las ciclinas son proteínas de vida muy corta: tras disociarse de sus kinasas asociadas, se degradan con extrema rapidez.
Las kinasas dependientes de ciclinas (CDK por sus siglas en inglés) son moléculas de mediano peso molecular que presentan una estructura proteica característica, consistente en dos lóbulos entre los cuales está el centro catalítico, donde se inserta el ATP (que será el donador de grupos fosfato. En el canal de la entrada al centro catalítico existe una treonina que debe estar fosforilada para que la quinasa actúe. No obstante, en el propio centro hay dos treoninas que, al ser fosforiladas, inhiben a la quinasa y una región de unión a la ciclina llamada PSTAIRE. Existe una tercera región en las CDK, alejada del centro catalítico, a la que se une la proteína CKS, que regula la actividad kinasa de la CDK.
Existen multitud de proteínas que modulan la actividad del complejo ciclina/CDK. Como vías de activación, se conoce que el complejo ciclina A/CDK2 activa la proteína CAK, quinasa activadora de CDK, y la proteína CAK fosforila a la CDK, activándola. En cambio, la fosfatasa PP2a desfosforila a la CDK, inactivándola. A su vez, hay descritos complejos inhibidores CKI como la p27 y p21 que se unen a la ciclina y a la CDK al mismo tiempo bloqueando el sitio activo.
Las enzimas ligasa de ubiquitina conducen a la ubiquitinación de las ciclinas, lo que las marca para su degradación en el proteasoma y, por tanto, destruye la funcionalidad del complejo con la CDK. Una enzima ligasa de ubiquitina implicada en este proceso de regulación del ciclo celular es el complejo SCF, que actúa sobre las ciclinas G1/S. Otro complejo denominado APC (del inglés anaphase promoting complex) actúa sobre ciclinas M.
El proceso de síntesis y ensamblaje de ciclinas/CDK está regulado por tres tipos de factores: mitógenos, que estimulan la división celular; factores de crecimiento (GFs), que producen un aumento de tamaño al estimular la síntesis proteica; y factores de supervivencia, que suprimen la apoptosis.
Existen unos puntos de control en el ciclo que aseguran la progresión sin fallos de este, evaluando el correcto avance de procesos críticos en el ciclo, como son la replicación del ADN o la segregación de cromosomas. Estas rutas de verificación presentan dos características, y es que son transitorias (desaparecen una vez resuelto el problema que las puso en marcha) y que pueden caducar si el problema no es resuelto al cabo de un tiempo. Dichos puntos de control son:
Se cree que muchos tumores son el resultado de una multitud de pasos, de los que una alteración mutagénica no reparada del ADN podría ser el primer paso. Las alteraciones resultantes hacen que las células inicien un proceso de proliferación descontrolada e invadan tejidos normales. El desarrollo de un tumor maligno requiere de muchas transformaciones genéticas. La alteración genética progresa, reduciendo cada vez más la capacidad de respuesta de las células al mecanismo normal regulador del ciclo.
Los genes que participan de la carcinogénesis resultan de la transformación de los genes normalmente implicados en el control del ciclo celular, la reparación de daños en el ADN y la adherencia entre células vecinas. Para que la célula se transforme en neoplásica se requieren, al menos, dos mutaciones: una en un gen supresor de tumores y otra en un protooncogén, que dé lugar, entonces, a un oncogén.
Los programas de desarrollo en plantas, a diferencia de lo que ocurre en animales, suceden tras la embriogénesis. La proliferación y división celular está circunscrita a los meristemos, zonas en las cuales se producen abundantes divisiones celulares que dan lugar a la aparición de nuevos órganos. Las hojas y las flores derivan del meristemo apical del tallo y del meristemo floral, respectivamente, mientras que el meristemo radicular da lugar a la raíz. La regulación, por tanto, de los programas de desarrollo se basa en buena medida en la expresión génica particular de los meristemos y de la pauta concomitante de división celular; en plantas no existe la migración celular como mecanismo de desarrollo. La interacción antagonística entre las hormonas auxina y citoquinina parece ser el mecanismo clave para el establecimiento de identidades y pautas de proliferación durante la embriogénesis y durante el desarrollo de los meristemos caulinar y radicular.
El ciclo celular de plantas comparte elementos comunes con el de animales, así como ciertas particularidades. Las kinasas dependientes de ciclina (CDK) regulan, en buena medida, las características del ciclo celular. De este modo, CDKA (un equivalente a PSTAIRE CDK de animales), interviene en las transiciones G1/S y G2/M. No obstante, existen unas CDKB, únicas de plantas, que se acumulan en las fases G2 y M e intervienen en la transición G2/M.
En cuanto a ciclinas, las plantas poseen una diversidad mayor que los animales: Arabidopsis thaliana contiene como mínimo 32 cilinas, quizá debido a los eventos de duplicación de su genoma. La expresión de las diferentes ciclinas parece estar regulada por diversas fitohormonas.
Existe un complejo proteín ligasa de ubiquitina semejante a APC/C (el complejo promotor de la anafase) y algunas ciclinas, como las de tipo B, poseen en su estructura secuencias de destrucción mediadas por ubiquitina: es decir, el proceso de proteólisis es también una pieza clave en la regulación del ciclo celular en el mundo vegetal.
La fosforilación de complejos ciclina/CDK en el extremo N terminal del elemento CDK inhibe la actividad del complejo; a diferencia de lo que sucede en animales, donde esta modificación postranscripcional sucede en residuos Tyr o Thr, en plantas sólo se da en los Tyr. En animales, la enzima que cataliza esta reacción es una WEE1 kinasa, y la fosfatasa, CDC25; en plantas existe un homólogo para WEE1, pero no para CDC25, que sí se ha encontrado en algas unicelulares.
En cuanto a las proteínas inhibidoras de los complejos CDK/ciclina, se han descrito elementos similares a la familia Kip/Cip de mamíferos; concretamente, en plantas estos elementos inhibidores están modulados por la presencia de hormonas como la auxina o el ácido abscísico. Estos y otros fitorreguladores desempeñan un papel clave en el mantenimiento de la capacidad meristemática y otros caracteres del desarrollo; ello depende de su concentración en una determinada zona y del programa de expresión génica presente en aquel lugar. Por ejemplo, las áreas que expresan a la proteína relacionada con el transporte de auxinas PINFORMED1 poseen una alta concentración de esta fitohormona lo que se traduce en la localización especial del que será el promordio de la futura hoja; al mismo tiempo, esto excluye la expresión de SHOOTMERISTEMLESS, gen implicado en el mantenimiento de un estado indiferenciado de células meristemáticas madre (de lenta división).
La vía del retinoblastoma (vía RB/E2F/DP) no solo se encuentra en animales y plantas, sino que también aparece en flagelados como Chlamydomonas. Un homólogo del supresor de tumores humano, denominado RETINBLASTOMA RELATED1, descrito en A. thaliana, regula la proliferación celular en los meriestemos; está regulado vía fosforlización por parte de kinasas dependientes de ciclina.
Un característica de gran flexibilidad de las células vegetales es la permisibilidad frente a endorreduplicaciones, esto es, duplicaciones de la dotación cromosómica (cambios de ploidía), que se deben a la replicación del contenido genético sin que medie una citocinesis. Este mecanismo es usual en determinados tejidos y organismos pero también puede suceder en plantas completas. Debido a que suele ir asociado a un mayor tamaño celular, ha sido objeto de selección en la mejora vegetal. Este hecho se explica debido al carácter sésil de los organismos vegetales y, por tanto, la imposibilidad de ejecutar comportamientos de evitación frente a estreses ambientales; de este modo, las plantas estresadas con un mayor número de copias del genoma podrían ser más resistentes. Los datos experimentales no siempre apoyan esta hipótesis.
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