El desarrollo de las extremidades de tetrápodos (animales con cuatro extremidades) es un área de investigación correspondiente a la biología del desarrollo. La formación del miembro comienza como un esbozo de la extremidad. El factor de crecimiento de fibroblastos (FCF) induce la formación de un organizador llamado cresta ectodérmica apical (AER, por sus siglas en inglés), que guía el posterior desarrollo y controla la muerte celular. La apoptosis — muerte celular programada — es necesaria para eliminar las membranas interdigitales.
El campo de la extremidad es una región especificada por la expresión de un gen homeobox (Hox), el cual parece ser controlado por ácido retinoico.
La formación de las extremidades es el resultado de una serie de inducciones epitelio-mesenquimatosas entre las células mesenquimáticas del esbozo de la extremidad y las células ectodérmicas que se sitúan sobre estas. Las células del mesodermo de la placa lateral y el miotomo migran hacia el campo de la extremidad y proliferan para formar el esbozo de la extremidad. La placa lateral produce las porciones cartilaginosas y esqueléticas de la extremidad, en tanto que las células del miotomo producen los componentes musculares. Las células mesodérmicas de la placa lateral secretan un factor de crecimiento de fibroblastos (posiblemente FGF7 y FGF10) para inducir al ectodermo que está situado sobre el a formar una importante estructura llamada cresta ectodérmica apical (AER). La AER recíprocamente secreta FGF8 y FGF4 los cuales mantienen la señalización por FGF10 e inducen la proliferación en el mesodermo. La posición de la expresión de FGF10 está regulada por Wnt8c en el miembro anterior, y por Wnt2b en el posterior. Ambos miembros están especificados por su posición sobre el eje posterior y posiblemente por dos factores de transcripción con T-box: Tbx5 y Tbx4, respectivamente.
La muerte celular programada elimina la membrana interdigital entre los dedos y las articulaciones. La señalización por las proteínas BMP induce la muerte celular y la proteína Noggin bloquea la muerte celular entre los dedos.
Los elementos esqueléticos de la extremidad están preconfigurados en agregados densos de células mesenquimáticas denominadas condensaciones precartilaginosas. Están mediadas por la matriz extracelular y moléculas de adherencia celular. El cartílago se diferencia a partir de estas condensaciones, dando lugar a los primordios esqueléticos. En la mayor parte de los esqueletos de miembros quiridios de tetrápodos (con la excepción de algunos anfibios), el cartílago esquelético se reemplaza por hueso en las etapas posteriores del desarrollo.
La extremidad está organizada en tres regiones, de extremo proximal a distal: estilópodo, zeugópodo y autópodo. En las dos regiones más distales el esqueleto contiene varios motivos o patrones periódicos o cuasiperiódicos. El zeugópodo consta de dos elementos paralelos a lo largo del eje anteroposterior y el autópodo consta de entre 3 y 5 elementos (en la mayoría de los casos) a lo largo del mismo eje. Los dedos también tienen una organización cuasiperiódica a lo largo del eje próximo-distal, compuestos de cadenas en tándem de elementos esqueléticos. La generación del plan básico de la extremidad durante el desarro es producto del mesénquima por la intervención de factores que promueven la condensación precartilaginosa y factores que lo inhiben.
El desarrollo del plan básico de la extremidad está acompañado por la generación de diferencias locales entre estos elementos. Por ejemplo, el radio y la ulna del zeugópodo de las extremidades anteriores son diferentes entre sí, como lo son los distintos dedos del autópodo. Estas diferencias se pueden tratar esquemáticamente considerando cómo se reflejan en cada uno de los ejes principales de la extremidad.
Muchos trabajos de investigación sobre el desarrollo de los patrones esqueléticos están influidos por el concepto de información posicional propuesto por Lewis Wolpert en 1971. En sintonía con esta idea se han realizado esfuerzos para identificar moléculas señalizadoras difusibles (morfógenos) que atraviesan los ejes ortogonales de las extremidades en desarrollo y determinan localizaciones e identidades de elementos esqueléticos de un modo dependiente de concentración. No obstante, las células mesenquimatosas del miembro, cuando se disocian y cultivan o se reintroducen en "peladuras" ectodérmicas pueden recapitular aspectos esenciales de formación de patrones, morfogénesis o diferenciación celular. De ese modo, los morfógenos asociados al eje pueden servir realmente a los elementos cartilaginosos de refinamiento secundario formados por un mecanismo "central" relativamente independiente.
La especificación de las extremidades anterior y posterior durante el desarrollo del embrión de pollo está mediada por dos genes que codifican para factores de transcripción y que pertenecen a la familia de genes de la caja T (T-box en inglés). Estos genes son Tbx4 y Tbx5 y se expresan en las extremidades posteriores y anteriores respectivamente. Este patrón de expresión se observa también en las extremidades de los ratones según observaciones hechas por Gibson y Brown en 1996. A través de una serie de experimentos encaminados a conocer cómo actúan estos factores de transcripción en los cuales se inducía la aparición de una extremidad ectópica (usando FGF) entre los primordios de las extremidades anteriores y posteriores, fue posible determinar que los genes Tbx4 y Tbx5 no solo determinan que tipo de extremidad se forma cuando se expresan de forma ectópica sino también intervienen en la actividad de otros factores asociados al desarrollo de las extremidades como WNT, BMP y FGF; y que a su vez, BMP y FGF regulan la transcripción de los genes Tbx.
El siguiente diagrama permite entender de forma sencilla como se genera la especificación.
Los genes Hox contribuyen a la especificación del estilópodo, zeugópodo y autópodo. Las mutaciones de los genes Hox conducen a pérdidas o anormalidades sobre el eje proximal-distal. Existen dos modelos distintos que explican la formación de patrones en este eje:
La AER crea una zona de proliferación celular que se va situando en la extremidad en dirección proximal-distal. La cronología con la que las células abandonan el AER determina su valor posicional. Las estructuras proximales se forman más pronto que las distales.
El modelo de zona de progreso (modelo ZP) fue propuesto hace 30 años pero las últimas evidencias están en conflicto con este modelo:
Evidencia experimental:
Según este modelo, las células quedan especificadas para cada segmento en el esbozo de extremidad temprano y esta población de células se expande fuera de sus límites a medida que el esbozo crece. Este modelo es consistente con las siguientes observaciones: La división celular se contempla a lo largo de todo el esbozo de la extremidad. La muerte celular tiene lugar en una zona de 200 μm subyacente a la AER cuando se elimina; la muerte celular ejecuta algún tipo de establecimiento de patrones. Mediante bolitas que liberan FGF se puede rescatar el desarrollo de una extremidad si se extirpa el AER, evitando esta muerte celular.
Evidencia experimental:
No obstante, más recientemente los investigadores que eran partidarios en principio de ambos modelos están de acuerdo en que ninguno de los dos explica adecuadamente los datos experimentales disponibles.
La zona de actividad polarizante (ZPA) del esbozo del miembro tiene una actividad organizadora de patrones gracias a un gradiente morfogénico de Sonic hedgehog (Shh). Shh es suficiente y necesario para crear la ZPA y especificar el patrón antero-posterior en la parte distal del miembro (Shh no es necesario para la polaridad del estilópodo). Shh se activa en la zona posterior mediante la expresión temprana de genes Hox-D, la expresión de Hoxb8, y la expresión de dHAND. Shh se mantiene en la zona posterior gracias a un bucle de retroalimentación entre la ZPA y la AER. Shh induce que la AER produzca FGF4 y FGF8, lo cual mantiene la expresión de Shh.
Los dedos 3,4 y 5 son especificados por un gradiente temporal de Shh. El dedo 2 está especificado por una forma difusible de amplio rango de Shh y el dedo 1 no requiere Shh. Este último escinde el complejo represor de la transcripción Ci/Gli3 para convertir el factor de transcripción Gli3 en un activador que ejerce su función sobre los genes HoxD a lo largo del eje antero-posterior. La pérdida del represor Gli3 conduce a la formación de dedos genéricos (sin patrón) en cantidades extranumerarias.
La formación del patrón dorsoventral se realiza a partir de señales Wnt7a del ectodermo, no del mesodermo. Wnt7a es necesario y suficiente para dorsalizar la extremidad. Wnt7a también ejerce su influencia sobre el eje anteroposterior, y la pérdida de Wnt7a provoca que el lado dorsal de los miembros se transforma en ventral, y causando la pérdida de los dedos posteriores. Si se reemplaza la señalización de Wnt7a se rescata este defecto. Wnt7a también se necesita para mantener la expresión de Shh.
Wnt-7a también hace que se exprese Lmx-1, un gen Lim Hox gen (y por lo mismo un factor de transcripción). Lmx-1 está implicado en la dorsalización del miembro, lo que se pone de manifiesto knoqueando el gen Lmx-1 en ratón. Los ratones carentes de Lmx-1 producen piel ventral en ambos lados de sus patas. Hay otros factores que controlan el patrón dorsoventral: Engrailed-1 reprime el efecto dorsalizador de Wnt-7a en el lado ventral de la extremidad.
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