Enrique de Guzmán (n. Corona de Castilla, ca. 1440 – Sanlúcar de Barrameda, 24 de agosto de 1492) era un noble castellano perteneciente a la Casa de Medina Sidonia que por herencia paterna ostentó los títulos de II duque de Medina Sidonia, IV conde de Niebla y VII señor de Sanlúcar, además de recibir el título de I marqués de Gibraltar.
Enrique de Guzmán había nacido hacia 1440 en alguna parte de la Corona de Castilla, siendo hijo natural de Juan Alonso Pérez de Guzmán, I duque de Medina Sidonia, y de su manceba Isabel de Fonseca y Ulloa.
Era sobrino del arzobispo sevillano Alonso I de Fonseca, señor de Coca y de Alaejos, y un nieto materno de Juan Alonso de Ulloa, consejero real de Juan II de Castilla, y de su esposa Beatriz Rodríguez de Fonseca.
Fue el artífice de la construcción del Castillo de Santiago de Sanlúcar de Barrameda hacia 1487. Tuvo un papel destacado en la guerra de sucesión castellana (1475-1479), luchando del lado de Isabel y Fernando.
A pesar de la fidelidad del duque a los Reyes Católicos, estos siempre estuvieron recelosos de su poder y riqueza. De hecho, según Barrantes Maldonado, cronista de la Casa de Medina Sidonia, los reyes ordenaron asesinarlo en 1478, si bien el intento fracasó.
La reina Isabel la Católica le otorgó el 30 de septiembre de 1488 el título de I marqués de Gibraltar y finalmente el duque de Medina Sidonia fallecería el 24 de agosto de 1492 en la localidad de Sanlúcar de Barrameda.
Enrique de Guzmán se había unido en matrimonio en 1463 con Leonor de Ribera y Mendoza, una hija del III adelantado mayor andaluz Per Afán de Ribera, I señor de Los Molares desde 1441 y I conde a título póstumo en 1476, y de su segunda esposa la condesa María de Mendoza.
Fruto de dicho enlace nació al menos un hijo:
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