La hiperecplexia (etimológicamente, sobresalto exagerado) es una muy rara enfermedad neurológica destacada por respuestas de susto a estímulos táctiles o acústicos, y por hipertonía. La hipertonía puede ser predominantemente truncal, atenuado durante el sueño y menos prominente después del año de edad. La hiperecplexia común es causada por mutaciones genéticas en un número de genes diferentes, donde juega una función importante en neurotransmisión glicinal. La glicina es usada por el sistema nervioso central como un neurotransmisor inhibitorio. Esta enfermedad es generalmente clasificada como enfermedad genética, pero otras deficiencias pueden asemejarse a los síntomas principales de la hiperecplexia.
Las tres señales principales de la hiperecplexia son generalmente la rigidez, susto excesivo tras el parto y mioclono nocturno. Los individuos que la padecen son totalmente conscientes durante los episodios de rigidez, los cuales constan de una clausura forzada de los ojos y una extensión de las extremidades seguido por un periodo de rigidez generalizada y, a veces, caídas involuntarias. Inicialmente, la enfermedad estuvo clasificada en formas «mayores» y «menores», donde la última se caracterizaba por un reflejo asustadizo excesivo, pero ausente de rigidez. Sólo hay evidencia genética para la existencia de una forma mayor.
Otras señales y síntomas de hiperecplexia pueden incluir apneas episódicas neonatales, movimiento abundante durante el sueño y reflejo de retracción de la cabeza. Varios casos de muerte súbita de lactantes se quedan en la controversia. Algún que otro efecto secundario de esta enfermedad es la osteodisplasia.[cita requerida]
Se conoce por darse a causa de una variedad de genes, salvando proteínas pre y postsináptica . Los síntomas mostrados, así como las variedades hereditarias, varía basado en qué gen está afectado.
El primer gen enlazado a la hiperecpexia fue el GLRA1. El gen GLRA1 codifica la subunidad de receptor de glicina alfa-1, el cual, junto con la subunidad de receptor de glicina beta de, forma receptores de glicina sinápticos. Los receptores de glicina inhibitorios son canales ionotrópicos de cloruro que facilitan respuestas rápidas en el Tronco encefálico y la Médula espinal. Los receptores homoméricos de glicina compuestos exclusivamente de subunidades alfa-1 exhiben electrofisiología de canales ionotróficos normales, pero no son secuestrados en el cruce sináptico. Los receptores de glicina nativa son así supuestamente heteroméricos de las subunidades alfa-1 y beta, ya sea en un radio de 2:3 o 3:2.
Dentro de estos heteromas, se cree que la subunidad alfa-1 ata glicina y experimenta un cambio conformacional, induciendo uno en el pentámero, causando que el canal ionotrófico se abra. Aunque la inherencia autosomática dominante hubiese sido inicialmente informada, hay al menos la misma cantidad de casos descritos como inherencia autosomática recesiva. Así de lejos, la regla general es que las mutaciones que causan estructuralmente proteínas normales que no pueden atar glicina o no correctamente experimentar un requerido cambio conformacional, resultará en una forma dominante de la enfermedad, mientras mutaciones que concluyan en subunidades truncadas o brutamente malformadas que no pueden ser integradas en una proteína receptora, resultará en una forma recesiva.
El gen GLRB codifica la subunidad beta del receptor de glicina. Los receptores homoméricos de glicina compuestos de subunidades beta no se abren en respuesta a la estimulación de glicina. Aun así, la subunidad beta es esencial para la localización receptora apropiada a través de sus interacciones con la gefirina, cual resulta en una agrupación recepetora en la hendidura sináptica. Como tal, los defectos dentro del gen GLRB muestran inherencia autosomática recesiva .
El gen SLC6Un5 codifica el transportador GlyT2, un transportador neuronal presináptico de glicina recaptativa. En comparación al transportador GlyT1, encontrado mayoritariamente en células gliales, el GlyT2 ayuda a mantener una concentración alta de glicina dentro del botón terminal de neuronas glicinales. Mutaciones del gen SLC6Un5 han sido asociados con hiperecplexia en un sentido autosomático recesivo. Los defectos dentro de este gen son hipotéticamente nulos para afectar la incorporación del transportador a la membrana celular o a su afinidad para las moléculas que transporta: iones sódicos, iones de cloruro y glicina. Cualquiera de estas acciones drásticamente reducirían la habilidad presináptica de la célula, de producir las altas concentraciones vesiculares de la glicina necesaria para la neurotransmisión glicinal apropiada.
GPHN Y ARHGEF9 son a menudo incluidos en listas de causas genéticas de hiperecplexia -pero de hecho producen un fenotipo mucho más complejo, muy distinto de la clásica hiperecplexia. Si es así, ya no se consideran dignos para ser genes causativos.
La gefirina, una proteína de membrana integral supuesta para coordinar receptores de glicina, es codificado por el gen GPHN. Una mutación heterocigota en este gen ha sido identificada en un caso esporádico de hiperecplexia, aunque el dato experimental es inconclusivo en cuanto a si la mutación es patógena. La gefirina es esencial para la agrupación de receptores glicinales en cruces sinápticos a través de su acción de atar ambas subunidades beta de recepción glicinal y estructuras microtubulares celulares internas. La gefirina también asiste en la agrupación de receptores GABA en sinapsis y síntesis de cofactor molybdénico. Debido a su naturaleza multifuncional, no se presume ser una fuente genética común de hiperecplexia.
Un defecto dentro de la codificación de gen para la collybistina (ARHGEF9) ha sido mostrado que causa hiperecplexia en conjunto con la epilepsia. Dado que el gen ARHGEF9 está en el cromosoma X, este gen muestra una herencia recesiva del cromosoma X. La proteína de la collybistina es responsable para la orientación adecuada de la gerafina, el cual es crucial para la apropiada localización de glicina y receptores GABA. Deficiencias en la función de collybistina resultaría en una carencia artificial de glicina y receptores GABA en la hendidura sináptica.
Hay tres condiciones usados para diagnosticar si un niño padece de hiperecplexia hereditaria: si el cuerpo del niño es rígido por todas partes recién nacido, si ellos reaccionan exageradamente a ruidos y otros estímulos, y si la reacción a estímulos está seguida por una rigidez general donde el niño es incapaz de moverse voluntariamente. Una combinación de electroencefalograma y un electromiograma puede ayudar a diagnosticar esta condición en pacientes que no han mostrado síntomas como los de los niños. El electroencefalograma no mostrará actividad anormal, más que algún ataque en la vigilia o alerta, mientras que el electromiograma mostrará respuestas musculares rápidas e hiperreflexia. Por otro lado, el testeo genético es la única diagnosis definitiva. Los escáneres MRIs Y CT serán normales a no ser que influyan otras condiciones.
El tratamiento comúnmente más eficaz es el clonazepam, el cual dirige a la eficacia aumentada de otro neurotransmisor inhibitorio, GABA. Hay informes anecdóticos sobre el uso de levetiracetam en la hiperecplexia genética y adquirida. Durante ataques de hipertonía y apnea, los miembros y la cabeza pueden ser flexionados hacia el tronco para disipar los síntomas. Esto se denomina la maniobra Vigevano, después del doctor homólogo quién lo inventó.
La enfermedad fue originalmente descrita en 1958 por Kirstein y Silfverskiold, quienes informaron una familia con 'derrames de gota'. En 1962 la doctorada Kok Y Bruyn informaron de un síndrome hereditario inidentificado, inicialmente presentado como hipertonía en niños. El análisis genético dentro de este gran pedigrí holandés fue más tarde hallado para llevar una mutación dentro del gen GLRA1, el cual fue el primer gen implicado en la hiperecplexia.
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