Un neuroléptico o antipsicótico es un fármaco que comúnmente, aunque no exclusivamente, se usa para el tratamiento de las psicosis. Los neurolépticos ejercen modificaciones fundamentalmente en el cerebro y están indicados especialmente en casos de esquizofrenia para, por ejemplo, hacer desaparecer las alucinaciones y en trastornos bipolares para tratar episodios maníacos, con o sin síntomas psicóticos. También se utilizan en el tratamiento de la psicosis inducida por el uso de drogas.
Además se utilizan en el tratamiento de otras enfermedades muy distintas como depresión, lesiones cerebrales, o enfermedades en las que aparecen agresividad como demencias o síndromes confusionales agudos.
Independientemente de su acción antipsicótica se utilizan en enfermedades como la corea de Huntington o el Síndrome de Tourette. Por otro lado, los que tienen efecto antihistamínico potente se emplean como antieméticos para pacientes en tratamiento con quimioterapia.
Se han desarrollado varias generaciones de neurolépticos, la primera la de los antipsicóticos típicos, descubiertos en la década de 1950. La segunda generación constituye un grupo de antipsicóticos atípicos, de descubrimiento más reciente y de mayor uso en la actualidad. Ambos tipos de medicamentos, bloquean los receptores de la vía de dopamina en el cerebro. Algunos efectos adversos incluyen la resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, apetito incrementado, aumento de peso, agranulocitosis (solo se ha descrito en Clozapina), discinesia y acatisia tardía, sedación, hipotensión o enlentecimiento de la conducción cardíaca.
En el argot psiquiátrico, los antipsicóticos, también llamados antipsicóticos clásicos, típicos o tranquilizantes mayores, se identifican bajo el término de neurolépticos, del griego neuro, "nervio", y lepto, "atar".
Su descubrimiento fue accidental. El químico francés Paul Charpentier fue el primero en sintetizar la Clorpromazina, considerada el primer neuroléptico de la historia, en los laboratorios de la compañía francesa Rhône-Poulenc, Charpentier, cuyo trabajo consistía en sintetizar nuevos fármacos antimaláricos a partir de la fenotiazida. Los esfuerzos de Charpentier no dieron buenos frutos, ya que lo único que se consiguió sintetizar fueron fármacos con una débil acción antimalárica. No obstante, esos estudios no fueron del todo en vano, ya que se descubrió que tenían efecto antihistamínico. El doctor francés Henri Laborit realizaba estudios con sustancias que pudiesen antagonizar los síntomas del estado de choque durante sus intervenciones quirúrgicas, cuando comenzó sus investigaciones con antihistamínicos, uno de los cuales era, la Clorpromacina, un fármaco capaz de producir cierta somnolencia y disminuir las reacciones ante estímulos ambientales sin ocasionar la pérdida total de la conciencia.
Se suele decir que su descubrimiento fue accidental. Sin embargo, esta afirmación ignora el estado de la ciencia en los años 40 y 50 del siglo XX y la forma de investigar los efectos de los medicamentos que se estaban sintetizando en aquellas fechas. En realidad, los primeros usos de estas sustancias están documentados en las investigaciones con animales de la doctora Anne Vikovsky. Sin embargo, deberíamos decir que el descubrimiento de su acción antipsicótica fue resultado de la observación detallada de sus efectos en pacientes no psiquiátricos (Henri Laborit) y de su ensayo posterior en pacientes psicóticos por los psiquiatras franceses Jean Delay y Pierre Deniker.
En 1952 Jean Delay y Pierre Deniker, dos de los psiquiatras más reconocidos de su época, comenzaron a ensayar la clorpromazina, administrándola a algunos de sus pacientes. Los resultados fueron calificados como extraordinarios, por el impacto en psiquiatría, y en especial respecto al tratamiento de la esquizofrenia. Pudieron observar la disminución de la agitación en los pacientes ingresados en hospitales de salud mental en Francia en la época de 1950-1960, apreciando cómo los pacientes dejaban de necesitar cadenas de contención al serles administrado este fármaco. También observaron que se podían reducir los síntomas positivos de la esquizofrenia si se administraban dosis 5-6 veces superiores a la dosis que Laboritz lo administraba para producir sedación en sus intervenciones, por lo que se consideró todo un hito en la historia de la psiquiatría dándolo a conocer al resto de la comunidad científica. Esto redujo notoriamente el número de pacientes que requerían hospitalización en instituciones mentales. En 1958 Janssen descubrió las propiedades antipsicóticas del haloperidol y a partir de entonces siguieron explorándose los usos antipsicóticos de otras sustancias similares.
En las décadas posteriores se sintetizaron numerosos compuestos antipsicóticos con eficacia equivalente y con pocas diferencias en su toxicidad. No fue sino hasta los años 1990 cuando se consigue reunir un grupo de fármacos llamados antipsicóticos "atípicos" con ciertas ventajas sobre los anteriores (eficacia en signos negativos de la esquizofrenia y mejor perfil de reacciones adversas). Estos fármacos son los más utilizados en la actualidad en los países desarrollados.
El descubrimiento de los beneficios del litio resultó ser una combinación de una hipótesis incorrecta y extremadamente buena fortuna en la selección de una dosificación correcta. Aunque la clorpromazina se usa en el presente ocasionalmente, junto con la reserpina, son drogas que han sido suplantadas por agentes más recientes.
En función de su estructura química, hay antipsicóticos:
* señala aquellos fármacos no comercializados en España.
# señala los fármacos que serán aprobados próximamente por la Agencia Española del Medicamento.
Los antipsicóticos realizan su acción principalmente mediante la siguiente forma:
Antipsicóticos típicos:
Antipsicóticos atípicos:
En general el metabolismo de estos fármacos se realiza en el hígado, por la vía del citocromo P450, por lo que habrá que ajustar las dosis en pacientes con insuficiencia hepática. Otro factor a tener en cuenta es el tabaco, que aumenta los niveles de CYP-2D6, enzima del citocromo P450, por lo que habrá que incrementar la dosis en los pacientes fumadores tratados con antipsicóticos que se eliminan por esta vía.
Particularidades:
Los neurolépticos pueden administrarse por vía oral, sublingual, intramuscular o endovenosa según sea el caso y el producto comercial. Al llegar al cerebro ocupan los receptores del neurotransmisor conocido como dopamina (receptores dopaminérgicos D2) y en algunos casos los receptores serotoninérgicos 5HT2A.(Actúan como antagonistas bloqueando sus efectos y producen un estado de tranquilidad e indiferencia inmediatas; es por esto que en 1952 el primer científico en experimentar con ellos los calificó de auténticos "lobotomizadores químicos".
Antipsicóticos típicos:
Antipsicóticos atípicos:
La mayor parte de los neurolépticos son fuertes bloqueadores de los receptores post-sinápticos D2 del sistema nervioso central, especialmente en el sistema frontal-mesolímbico. También se ha descubierto una densidad aumentada de receptores de dopamina en exámenes post mortem del cerebro de pacientes esquizofrénicos, estudios poco concluyentes al estar realizados estos en pacientes que estaban bajo tratamiento con neurolépticos, dado que los neurolépticos aumentan los niveles de dopamina no es posible diferencias si la etiología es debida a este aumento, no obstante, estudios posteriores en sujetos vivos no sometidos a tratamiento antipsicótico pero con esquizofrenia mostraron también niveles elevados de dopamina. Por ello se ha estipulado que la esquizofrenia puede ser causada por una excesiva actividad dopaminérgica. Adicionalmente, hay medicamentos que, como el levodopa y las anfetaminas, agravan la esquizofrenia o producen nuevas psicosis en algunos pacientes.
Sin embargo, existen otras posibilidades, pues no todos los antipsicóticos son completamente eficaces en el tratamiento de la esquizofrenia, y en algunos pacientes no tienen ningún efecto terapéutico. Se ha notado también que algunos de los más recientes fármacos tienen una débil asociación con los receptores D2 y, sin embargo, son más efectivos que aquellos que son más afines por el receptor, estos fármacos son a día de hoy: Lurasidona, Pimavanserina, Aripiprazol y Brexiprazol.
- Se han descrito casos de aumento del riesgo de trombosis venosa
Antipsicóticos típicos:
Pueden tener interacciones con fármacos que también se metabolizan por la misma vía, como por ejemplo antidepresivos o estabilizadores del ánimo que se suelen administrar en múltiples ocasiones junto con estos fármacos.
Antipsicóticos atípicos:
En general se recomienda ajustar dosis o aumentar la vigilancia en pacientes a los que se trate simultáneamente con dos antipsicóticos, especialmente con los agonistas parciales de la dopamina como Aripiprazol. Se recomienda que las dosis se reduzcan si se administra al mismo tiempo junto con un antifúngico.
No se conoce aún el fundamento molecular de la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, aunque las evidencias apuntan a un síndrome multifactorial, ya que dependen de otras causas ambientales como el estrés, el uso de drogas, factores sociales, laborales, etc. Al menos un gen ha sido asociado a la esquizofrenia en ciertas regiones del mundo, el gen que codifica a la neuregulina 1. Otros genes que se creen iimplicados en el desarrollo de la enfermedad serían DISC1 (disrupted- in- schizophrenia-1), RGS-4 ( regulator of G-protein signalin 4 ), DTNBP1 (dysbindin), ERBB4 ( tirosine- protein kinase receptor ERBB4 ). Los psiquiatras prescriben neurolépticos especialmente en cuadros clínicos de esquizofrenia, trastorno bipolar, paranoia, psicosis orgánicas y funcionales. Existen cuadros clínicos en los que están severamente contraindicados, tal es el caso de la demencia de cuerpos de Lewy (DCL).
Los neurolépticos o tranquilizantes mayores también tienen uso diseminado en medicina veterinaria como agentes tranquilizantes, sedantes o hipnóticos, según la dosis, pues disminuyen la excitabilidad nerviosa sin llegar al embotamiento de la conciencia ni generar somnolencia. Disminuye la acción motora y se reduce el umbral de convulsiones.
También la acepromazina posee efectos antieméticos. Otros neurolépticos son: aripiprazol, el haloperidol y la olanzapina, un reciente antimaníaco.
Población anciana:
En cuanto al uso de los neurolépticos en ancianos, los estudios demuestran que tienen un mayor número de efectos secundarios. Además de los efectos extrapiramidales ya conocidos, se ha descrito un aumento de accidentes cerebrovasculares, mayormente los tratados con Risperidona y Olanzapina y también un aumento de infecciones de vías respiratorias. No obstante, estos fármacos se pueden emplear en ancianos con esquizofrenia, o algún tipo de psicosis resistentes al resto de fármacos, empleándose de forma puntual y transitoria, retirándolos tras episodios agudos o disminuyendo dosis del neuroléptico. En cuanto el tratamiento del delirium, a pesar de los efectos secundarios, los fármacos de elección son los neurolépticos como el haloperidol ya que estos riesgos son menores que la prolongación del delirium, siempre que se administre la mínima dosis eficaz durante el menor tiempo posible.
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