El complejo III, citocromo bc1, coenzima Q - citocromo c reductasa o ubiquinol-citocromo-c reductasa es el tercer complejo de la cadena de transporte de electrones, que interviene en la respiración celular y la generación bioquímica de adenosín trifosfato (ATP) mediante fosforilación oxidativa. Estructuralmente, es una lipoproteína multimérica transmembrana, codificada tanto por el genoma nuclear como por el mitocondrial (concretamente, este último almacena la secuencia del citocromo b). Se encuentra en muchas bacterias y en las mitocondrias de los eucariotas aeróbicos.
El complejo III de consta de 11 subunidades y posee una masa de 248 kDa. Tres de estas subunidades tienen función respiratoria (citocromo B, citocromo C1, proteína de Rieske) y poseen grupos prostéticos. La subunidad citocromo b alberga dos grupos hemo tipo b (bL y bH); el citocromo c tiene un grupo hemo tipo c (c1)), y la proteína hierro-azufre de Rieske posee una agrupación de dos átomos de hierro y dos de azufre (2Fe•2S).
La ubiquinol-citocromo-c reductasa caltaliza la siguiente reacción química:
Por lo tanto, los dos sustratos de esta enzima son la dehidroquinona (QH2) y el ferri- (Fe3+) citocromo c, mientras que sus tres productos son quinona, ferro- (Fe2+) citocromo c, y H+.
Pertenece, por lo tanto a la familia de las oxidorreductasas, específicamente a aquellas que actúan sobre los difenoles y sustancias relacionadas utilizándolas como dadores y al citocromo como aceptor.
Tiene una importante participación en la fosforilación oxidativa y cuenta con cuatro cofactores citocromo C1, citocromo b-562, citocromo b-566 y una ferredoxina de con dos átomos de hierro.
El nombre sistemático de esta clase de enzimas es ubiquinol:ferricitocromo-c oxidoreductasa. Otros nombres comúnmente utilizados son:
En comparación con las otras subunidades mayores bombeadoras de protones de la cadena de transporte de electrones, el número de subunidades que la componen puede parecer pequeño, tan pequeño como tres cadenas polipeptídicas, sin embargo este número puede aumentar y en los animales superiores se encuentran once subunidades. Tres de estas subunidades poseen grupos prostéticos. La subunidad citocromo b posee dos grupos heme de tipo b (bL y bH), la subunidad citocromo c posee un grupo heme de tipo c, y la proteína de hierro azufre de Rieske (ISP) posee una agrupación formada por dos átomos de hierro y dos de azufre (2Fe•2S).
El complejo III cataliza la reducción del citocromo c por medio de la reducción de la coenzima Q (CoQ), y el bombeo concomitante de 4 protones desde la matriz mitocondrial hacia el espacio intermembrana:
En el proceso conocido como ciclo Q, se consumen dos protones de la matriz (M), se liberan cuatro protones hacia el espacio intermembrana (IM) y dos electrones pasan hacia el citocromo c.
El mecanismo de reacción del complejo III (Citocromo bc1, Coenzima Q: Citocromo C oxidorreductasa) se conoce como el ciclo de la ubiquinona o ciclo Q. En este ciclo, cuatro protones son liberados en el lado positivo (P) de la membrana interna mitocondrial (hacia el espacio intermembrana), y se extraen cuatro protones desde la matriz (el lado negativo (N) de la membrana interna mitocondrial). En la reacción total, dos moléculas de ubiquinol se oxidan a ubiquinona, luego de lo cual una de las ubiquinonas se reduce a ubiquinol. Como resultado, dos electrones son transferidos desde el ubiquinol hacia la ubiquinona, por medio de dos citocromos c que actúan como intermediarios.
General:
La reacción procede de acuerdo a los siguientes pasos:
Primera ronda:
Segunda ronda:
MTCYB: mtDNA codifican para el citocromo b; las mutaciones de estos genes se encuentran relacionadas con la intolerancia al ejercicio
CYC1:citocromo c1
CYCS: citocromo c
UQCRB: proteína de unión a la ubiquinona, las mutaciones de este gen se encuentran relacionadas con la deficiencia nuclear de complejo III mitocondrial tipo 3
UQCRH: proteína bisagra
UQCRC2: Núcleo 2, las mutaciones en este gen se encuentran relacionadas con la deficiencia de complejo III mitocondrial, de tipo 5 nuclear.
UQCRC1: Núcleo 1
UQCR: subunidad de 6.4KD
UQCR10: subunidad de 7.2KD
TTC19: Subunidad recientemente identificada, las mutaciones en este gen se encuentran relacionadas con la deficiencia de complejo III de tipo 2 nuclear.
Existen tres grupos distintivos de inhibidores del complejo III.
Algunos de los compuestos de estas familias han sido comercializados como funcigidas, (los derivados de la estrobilurina, de los cuales el mejor conocido es la azoxistrobina; inhibidor QoI) y como agentes antimaláricos (atovaquona).
Además la propilhexedrina también inhibe a la citocromo c reductasa.
Una pequeña fracción de electrones abandonan la cadena de transporte electrónico antes de alcanzar al complejo IV. Una filtración prematura de electrones hacia el oxígeno resulta en la formación de superóxido. La relevancia de esta reacción (por lo demás minoritaria) es que el superóxido y otras especies reactivas de oxígeno son altamente tóxicas, y se cree que juegan un rol en diversas patologías, como así también en el envejecimiento, esto es lo que se conoce como teoría del envejecimiento por radicales libres. La filtración de electrones ocurre principalmente en el sitio Qo y resulta estimulada por la antimicina A. La antimicina A bloquea a los hemes b en el estado reducido, previniendo su posterior reoxidación en el sitio Qi, lo que en cambio, provoca que las concentraciones basales de la semiquinona Qo se eleven, estas últimas especies reaccionan con el oxígeno para formar superóxido. Se cree que el alto potencial de membrana tiene un efecto similar. El superóxido producido en el sitio Qo puede ser liberado tanto en la matriz mitocondrial, como en el espacio intermembrana (desde donde después pueden alcanzar el citosol. Esto puede ser explicado por el hecho de que el complejo III, podría producir superóxido en la forma de la especie permeable (capaz de atravesar la membrana hidrofóbica) hidroperoxilo (HOO•) en vez de la forma impermeable superóxido (O2-.).
Las mutaciones en los genes emparentados con el Complejo III se manifiestan típicamente como diferentes tipos de intolerancia al ejercicio. Se han reportado otras mutaciones que causan displasia septo-óptica y enfermedades multisistémicas. Sin embargo, las mutaciones en el gen BCS1L, uno de los genes responsables de la adecuada maduración del Complejo III, pueden resultar en un síndrome de Björnstad o GRACILE. Estos síndromes son letales en neonatos, en los cuales se desarrollan manifestaciones neurológicas y multisistémicas que tipifican varios síndromes mitocondriales severos. La patogenicidad de varias mutaciones han sido verificadas en sistemas biológicos modelo tales como las levaduras.
Hasta el momento se desconoce cuál es la extensión de estas patologías debida a los defectos bioenergéticos o a la sobreproducción de superóxidos.
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