Constante de acidez

Una constante de disociación ácida, K_a, (también conocida como constante de acidez, o constante de ionización ácida) es una medida cuantitativa de la fuerza de un ácido en disolución. Es la constante de equilibrio de una reacción conocida como disociación en el contexto de las reacciones ácido-base. El equilibrio puede escribirse simbólicamente como:

donde HA es un ácido genérico que se disocia dividiéndose en A^-, conocida como base conjugada del ácido, y el ion hidrógeno o protón, H⁺, que, en el caso de soluciones acuosas, existe como un ion hidronio solvatado. En el ejemplo que se muestra en la figura, HA representa el ácido acético, y A^- el ion acetato. Las especies químicas HA, A^- y H⁺ se dice que están en equilibrio cuando sus concentraciones no cambian con el paso del tiempo. La constante de disociación se escribe normalmente como un cociente de las concentraciones de equilibrio (en mol/L), representado por [HA], [A^-] y [H⁺]:

Debido a los muchos órdenes de magnitud que pueden abarcar los valores de K _a, en la práctica se suele expresar la constante de acidez mediante una medida logarítmica de la constante de acidez, el pK_a, que es igual al -log₁₀, y que también suele ser denominada constante de disociación ácida:

A mayor valor de pK_a, la extensión de la disociación es menor. Un ácido débil tiene un valor de pK_a en un rango aproximado de 2 a 12 en agua. Los ácidos con valores de pK_a menores que aproximadamente 2 se dice que son ácidos fuertes; un ácido fuerte está casi completamente disociado en solución acuosa, en la medida en que la concentración del ácido no disociado es indetectable. Los valores de pK_a para los ácidos fuertes pueden ser estimados por medios teóricos o por extrapolación de medidas en medios no acuosos, en los que la constante de disociación es menor, tales como acetonitrilo y dimetilsulfóxido.

La constante de disociación ácida es una consecuencia directa de la termodinámica subyacente a la reacción de disociación, el valor de pK_a es directamente proporcional al cambio de energía libre de Gibbs estándar para la reacción. El valor de pK_a cambia con la temperatura y se puede entender de forma cualitativa en base al principio de Le Châtelier: cuando la reacción es endotérmica, el valor de pK_a disminuye con el aumento de temperatura, lo contrario es cierto para las reacciones exotérmicas. Los factores estructurales subyacentes que influyen en la magnitud de la constante de disociación ácida incluyen las reglas de Pauling para las constantes de acidez, los efectos inductivos, los efectos mesoméricos, y el enlace por puente de hidrógeno.

El comportamiento cuantitativo de los ácidos y bases en solución solo puede ser comprendido si se conocen los valores de pK_a. En particular, el pH de una solución se puede predecir cuando se conocen la concentración analítica y los valores de pK_a de todos los ácidos y las bases; inversamente, también es posible calcular las concentraciones de equilibrio de los ácidos y sus bases en solución cuando se conoce el pH. Estos cálculos tienen aplicación en diferentes áreas de la química, la biología, la medicina y la geología. Por ejemplo, muchos de los compuestos utilizados para la medicación son ácidos o bases débiles, y el conocimiento de los valores de pK_a, junto con el coeficiente de reparto octanol-agua, puede utilizarse para estimar la medida en que el compuesto entra en el torrente sanguíneo.

Las constantes de disociación ácida también son esenciales en química en disolución acuosa y oceanografía química, donde la acidez del agua juega un papel fundamental. En los organismos vivos, la hemostasis ácido-base y la cinética enzimática son dependientes de los valores de pK_a de muchos de los ácidos y bases presentes en la célula y en el cuerpo.

En química, es necesario el conocimiento de los valores de pK_a para la preparación de soluciones tampón, y también es un requisito previo para la comprensión cuantitativa de la interacción entre los ácidos o las bases y los iones metálicos para formar complejos. Experimentalmente, los valores de pK_a pueden determinarse por valoración potenciométrica (pH), pero para valores de pK_a menores que aproximadamente 2 o aproximadamente mayores de 11, pueden requerirse medidas espectrofotométricas o de RMN debido a las dificultades prácticas con las medidas de pH.

De acuerdo con la definición original de Arrhenius, un ácido es una sustancia que se disocia en solución acuosa, liberando el ion hidrógeno H⁺ (un protón):^[1]​

La constante de equilibrio para esta reacción de disociación se conoce como constante de disociación. El protón liberado se combina con una molécula de agua para dar un (ion hidronio o oxonio) H₃O⁺, y así más tarde Arrhenius propuso que la disociación se debe escribir como una reacción ácido-base:

La Teoría de Brønsted–Lowry generaliza esto algo más al considerarla como una reacción de intercambio de protones:^[2]​^[3]​^[4]​

El ácido pierde un protón, dando la base conjugada, el protón se transfiere a la base, dando el ácido conjugado. Para soluciones acuosas de un ácido HA, la base es el agua, la base conjugada del ácido es A^- y el ácido conjugado de la base es el ion hidronio. La definición de Brønsted-Lowry se aplica a otros disolventes, como el dimetilsulfóxido: el solvente S actúa como una base, aceptando un protón y formando el ácido conjugado SH⁺.

En química en solución es común utilizar H⁺ como una abreviatura del ion hidrógeno solvatado, independientemente del disolvente. En solución acuosa, H⁺ denota un ion hidronio solvatado en lugar de un protón.^[5]​^[6]​

La designación de un ácido o una base como "conjugado" depende del contexto. El ácido conjugado BH⁺ de una base B se disocia según la ecuación:

que es la inversa del equilibrio:

El ion hidróxido OH⁻, una base bien conocida, actúa aquí como la base conjugada del ácido agua. Los ácidos y las bases se consideran así simplemente como donadores o aceptores de protones, respectivamente.

El agua es anfiprótica: puede reaccionar tanto como un ácido o como una base. Otro ejemplo de molécula anfiprótica es el ion bicarbonato HCO₃^- que es la base conjugada del ácido carbónico H₂CO₃ en el equilibrio:

pero también el ácido conjugado del ion carbonato CO₃^2- en la reacción inversa del equilibrio:

El equilibrio del ácido carbónico es importante para la homeostasis ácido-base en el cuerpo humano.

Una definición más amplia de la disociación ácida incluye la hidrólisis, en la que los protones son producidos por la separación de moléculas de agua. Por ejemplo, el ácido bórico (B(OH)₃) actúa como un ácido débil, aunque no es un donante de protones, debido a la hidrólisis:

Del mismo modo, la hidrólisis de los iones metálicos produce iones como el [Al(H₂O)₆]³⁺ que se comportan como ácidos débiles:^[7]​

Una constante de disociación ácida es un ejemplo particular de una constante de equilibrio. Para el equilibrio específico entre un ácido monoprótico, HA y su base conjugada A^- en agua:

la constante de equilibrio termodinámica, K puede definirse por:^[8]​

donde {A} es la actividad de la especie química A, etc. K es adimensional ya que la actividad no tiene dimensiones . Las actividades de los productos de disociación están colocados en el numerador, las actividades de los reactivos están colocadas en el denominador. Ver coeficiente de actividad para una deducción de esta expresión.

Puesto que la actividad es el producto de la concentración y el coeficiente de actividad (γ) la definición podría también escribirse como:

donde [HA] representa la concentración de HA y Γ es un cociente de coeficientes de actividad.

Para evitar las complicaciones que implica el uso de actividades, las constantes de disociación se determinan, cuando es posible, en un medio de alta fuerza iónica, es decir, bajo condiciones en las que Γ se puede suponer que es siempre constante.^[8]​ por ejemplo, el medio puede ser una solución de 0.1 M de nitrato de sodio o 3 M de perclorato de potasio (1 M = 1 mol·dm⁻³, una unidad de concentración molar). Además, en todos, salvo en las soluciones más concentradas se puede suponer que la concentración de agua, [H₂O], es constante, aproximadamente 55 mol·dm⁻³. Dividiendo K por los términos constantes y escribiendo [H⁺] para la concentración de hidronio, se obtiene la expresión:

Esta es la definición de uso común.^[9]​ pK_a se define como -log₁₀K_a. Nótese, sin embargo, que todos los valores de las constantes de disociación publicados se refieren al medio iónico específico utilizado en su determinación y que se obtienen diferentes valores con distintas condiciones, como se muestra para ácido acético en la ilustración anterior. Cuando las constantes publicadas se refieren a una fuerza iónica que no sea la requerida para una aplicación particular, puede ajustarse mediante la teoría de iones específicos (SIT) y otras teorías.^[10]​

AunqueK_a parece tener la dimensión de concentración, de hecho, debe ser adimensional o no sería posible obtener su logaritmo. La ilusión es el resultado de omitir el término constante [H_2O] de la definición de la expresión. Sin embargo, no es inusual, sobre todo en textos relativos a equilibrios bioquímicos, ver un valor citado con una dimensión como, por ejemplo, "K_a = 300 M".

Después de modificar la expresión que define K_a tomando logaritmos y poniendo pH =-log 10 [H⁺] se obtiene:

Esta es una forma de la ecuación de Henderson-Hasselbalch, de la que pueden obtenerse las siguientes conclusiones:

En el agua, los valores medibles de pK_a varían en un rango que va desde alrededor de -2 para un ácido fuerte a cerca de 12 para un ácido muy débil (o base fuerte). Todos los ácidos con un valor de pK_a menores que -2 están disociados más del 99 % a un pH de 0 (1 M de ácido). Esto se conoce como efecto nivelador del disolvente ya que todos los ácidos parecen estar al mismo nivel de ácidos fuertes, independientemente de sus valores de pK_a. Asimismo, todas las bases con un valor de pK_a mayor que el límite superior están desprotonadas en más del 99 % para todos los valores posibles de pH y se clasifican como bases fuertes.^[3]​

Un ejemplo de ácido fuerte es el ácido clorhídrico, HCl que tiene un valor de pK_a, estimado a partir de medidas termodinámicas de -9,3 en agua.^[11]​ La concentración de ácido no disociado en una solución 1 mol·dm⁻³ sería menor del 0.01 % de las concentraciones de los productos de disociación. Se dice que el ácido clorhídrico está completamente disociado en solución acuosa porque la cantidad de ácido no disociado es imperceptible. Cuando se conocen el pK_a y la concentración analítica del ácido, se puede calcular fácilmente la extensión de la disociación y el pH de una solución de un ácido monoprótico utilizando una tabla ICE (concentraciones iniciales, cambio y concentraciones en el equilibrio).

Un tampón de un pH deseado puede prepararse como una mezcla de un ácido débil y su base conjugada. En la práctica, la mezcla puede crearse disolviendo el ácido en agua, y agregando la cantidad necesaria de ácido o base fuerte. El pK_a del ácido debe ser inferior a dos unidades de diferencia del pH de destino.

Los ácidos polipróticos son ácidos que pueden perder más de un protón. La constante de disociación para el primer protón puede indicarse como K_a1 y las constantes de disociación de los sucesivos protones como K_a2, etc. El ácido fosfórico, H₃PO₄, es un ejemplo de ácido poliprótido que puede perder tres protones.

Cuando la diferencia entre valores sucesivos de pK es de alrededor de cuatro o más unidades, como en este ejemplo, cada especie puede considerarse como un ácido por derecho propio.^[12]​ De hecho, las sales de H₂PO₄⁻ pueden cristalizarse de una solución ajustando el pH alrededor de 5.5 y las sales de HPO₄²⁻ pueden cristalizarse de la solución ajustando el pH alrededor de 10. El diagrama de distribución de especies muestra que las concentraciones de los dos iones son máximas a pH 5.5 y 10.

Cuando la diferencia entre valores sucesivos de pK es menor que aproximadamente cuatro hay superposición entre el rango de pH de existencia de las especies en equilibrio. A menor diferencia, mayor solapamiento. El caso del ácido cítrico se muestra a la derecha; las soluciones de ácido cítrico están tamponadas en el rango completo de pH de 2,5 a 7,5.

En general, es cierto que los sucesivos valores de pK aumentan (Primera regla de Pauling).^[13]​ por ejemplo, para un ácido diprótico, H₂A, los dos equilibrios son:

se puede observar que el segundo protón se retira de una especie cargada negativamente. Dado que el protón tiene una carga positiva se necesita un trabajo extra para arrancarlo; esta es la causa de la tendencia señalada anteriormente. Los (anteriores) valores para el ácido fosfórico ilustran esta regla, al igual que los valores del ácido vanádico, H₃VO₄. Cuando se encuentra una excepción a la regla indica que está ocurriendo un cambio importante en la estructura. En el caso de VO₂⁺ (aq), el vanadio tiene geometría molecular octaédrica, (número de coordinación 6), mientras que el ácido vanádico tiene geometría molecular tetraédrica, (número de coordinación 4). Esta es la explicación de porqué pK_a1 > pK_a2 para los oxoácidos de vanadio (V).

El agua tiene propiedades tanto ácidas como básicas. La constante de equilibrio para el equilibrio:

viene dada por:

Cuando, como suele ser usual, la concentración de agua se puede considerar constante, esta expresión puede reemplazarse por:

El valor de K_w en condiciones estándar es 1.0×10⁻¹⁴. La constante de autoionización del agua, K_w, es por tanto, un caso especial de constante de disociación ácida.

Históricamente, la constante de equilibrio K_b para una base se ha definido como la constante de asociación para la protonación de la base, B, a la forma ácida conjugada, HB⁺. Normalmente se obtiene a partir del valor de K_a.

Utilizando un razonamiento similar al usado anteriormente:

En agua, la concentración del ion hidróxido, [OH⁻], se relaciona con la concentración del ion hidrógeno mediante K_w = [H⁺] [OH⁻], por tanto:

La sustitución de la expresión de [OH⁻] en la expresión de K_b da:

Cuando K_a, K_b y K_w se determinan en las mismas condiciones de temperatura y fuerza iónica, se sigue, tomando logaritmos que pK_b = pK_w - pK_a. En solución acuosa a 25 °C, pK_w es 13.9965,^[14]​ así pK_b ~ 14 - pK_a. En efecto, no hay necesidad de definir pK_b de forma separada de pK_a, pero se hace aquí porque los valores de pK_b pueden encontrarse en la literatura antigua.

Todas las constantes de equilibrio varían con la temperatura de acuerdo con la ecuación de van't Hoff^[15]​

R es la Constante universal de los gases ideales y T es la temperatura absoluta . Así, para las reacciones exotérmicas, (el cambio de entalpía estándar, ΔH, es negativo) K disminuye con la temperatura, pero para las reacciones endotérmicas (ΔH es positivo) K aumenta con la temperatura.

^[16]​ ^[17]​

Un disolvente es una sustancia que permite la dispersión de otra en su seno. De acuerdo con su polaridad los disolventes se pueden clasificar como:

1. Polares. Son sustancias en cuyas moléculas la distribución de la nube electrónica es asimétrica; por lo tanto, la molécula presenta un polo positivo y otro negativo separados por una cierta distancia, por lo que hay un dipolo permanente. El agua es el ejemplo clásico de un disolvente polar. Los disolventes polares se pueden subdividir en:

2. Disolventes apolares. En general son sustancias de tipo orgánico, en cuyas moléculas la distribución de la nube electrónica es simétrica; por lo que carecen de dipolos permanentes. Dependiendo de la geometría de sus moléculas, si los momentos dipolares individuales de sus enlaces están compensados, la molécula será, en conjunto, apolar. Algunos disolventes de este tipo son: el éter etílico, benceno, tolueno, xileno, cetonas, hexano, ciclohexano y el tetracloruro de carbono.

La definición de sistema de disolvente aplica a cualquier disolvente que se pueda disociar en un anión y un catión (autodisociación), donde el catión resultante es el ácido y el anión es la base. En agua, la autoionización corresponde a la transferencia de un protón de una molécula de disolvente a otra, siendo un ejemplo de comportamiento anfótero

Donde el catión H₃O⁺ es el ácido y el anión ^-OH es la base.

Mientras que en NH₃ líquido, la transferencia de protones lleva a la formación de [NH₄]⁺, por lo que en una disolución de amoniaco líquido, un ácido puede describirse como una sustancia que produce iones [NH₄]⁺, mientras que una base produce iones [NH₂]^-

2 NH₃ ↔ [NH₄]⁺+ [NH₂]^-

De forma general en un disolvente autodisociado:

El tamaño de la escala de pH está condiciona por el índice de la constante de autoprotólisis (pKs), la cual es una medida del disolvente para generar in-situm la partícula ácida (catión) y la partícula básica (anión) del disolvente.

Propiedades de algunos disolventes próticos

La fuerza relativa de los ácidos y las bases se mide en función de la cuantitatividad con la que reaccionan con el disolvente en el que se encuentran. En disolución acuosa la fuerza de un ácido, HA, depende de la capacidad relativa para ceder protones de HA y de H₃O⁺.

De forma análoga, la fuerza de una base B, en disolución acuosa depende de la capacidad relativa para aceptar protones de B y ^-OH

Los valores de Ka (o Kb) se refieren por lo general a la ionización de ácidos en disolución acuosa y, al decir que “HCl es un ácido fuerte”, se entiende que es en medio acuosos. Sin embargo, si HCl se disuelve en ácido acético (un disolvente más ácido que el agua), su ionización es mucho menor que en agua y por lo que el HCl se comporta como un ácido débil en este disolvente.

En las ecuaciones anteriores, c₀ es la concentración formal o analítica, c_a la concentración de ácido y c_b la concentración de base.

Los disolventes no acuosos que son buenos aceptores de protones (disolventes más básicos que el agua, por ejemplo, NH₃), favorecen que los ácidos se ionicen en ellos; de tal forma que en un disolvente básico, todos los ácidos son fuertes; por lo que se dice que el disolvente presenta un efecto nivelador sobre el ácido ya que la fuerza del ácido disuelto no puede exceder a la del disolvente protonado. Por ejemplo, en disolución acuosa, no puede existir ninguna especie ácida que sea un ácido más fuerte que [H₃O]⁺. En disolventes ácidos, como CH₃CO₂H, H₂SO₄), se facilita la ionización de las bases; y por consiguiente la mayoría de los ácidos son relativamente débiles en estas condiciones y algunos inclusive se ionizan como bases.

Un disolvente es más probable que promueva la ionización de una molécula ácida disuelta en las siguientes circunstancias.^[19]​

Los valores de pK_a de los compuestos orgánicos a menudo se obtienen utilizando disolventes apróticos dimetilsulfóxido (DMSO)^[19]​ y acetonitrilo (ACN).^[20]​

El DMSO se utiliza ampliamente como una alternativa al agua porque tiene una constante dieléctrica menor que el agua, y es menos polar, disolviendo por ello más fácilmente las sustancias hidrofóbicas no polares. Tiene un rango de pK_a medible entre 1 y 30. El acetonitrilo es menos básico que el DMSO, y, por ello, en general, los ácidos son más débiles y las bases más fuertes en este disolvente. Algunos valores de pK_a a 25 o C para el acetonitrilo (ACN)^[21]​^[22]​^[23]​ y el dimetilsulfóxido (DMSO)^[24]​ se muestran en las siguientes tablas. Los valores para el agua se incluyen a título comparativo.

La ionización de los ácidos es menor en un disolvente acídico que en el agua. Por ejemplo, el cloruro de hidrógeno es un ácido débil cuando se disuelve en ácido acético. Esto es debido a que el ácido acético es una base mucho más débil que el agua.

Compare esta reacción con lo que ocurre cuando el ácido acético se disuelve en el disolvente más acídico ácido sulfúrico puro^[25]​

La especie poco probable diol geminal diol CH₃C(OH)₂⁺ es estable en estos entornos. Para soluciones acuosas la función de acidez más adecuada es la escala de pH.^[26]​ Se han propuesto otras funciones de acidez para medios no acuosos, la más notable es la función de acidez de Hammett, H₀, para medios superácidos y su versión modificada H₋ para medios superbásicos.^[27]​

En disolventes apróticos, se pueden formar oligómeros por enlace de hidrógeno, como el conocido dímero del ácido acético. Un ácido también puede formar enlaces de hidrógeno con su base conjugada. Este proceso, conocido como homoconjugación, tiene el efecto de aumentar la acidez de los ácidos, reduciendo sus valores efectivos de pK_a, mediante la estabilización de la base conjugada. La homoconjugación aumenta en un factor de casi 800 el poder donador de protones del ácido toluenosulfónico en una solución de acetonitrilo.^[28]​ En soluciones acuosas, la homoconjugation no se produce, porque el agua forma enlaces de hidrógeno más fuertes a la base conjugada que al ácido.

Cuando un compuesto tiene una solubilidad limitada en agua es una práctica corriente (en la industria farmacéutica, por ejemplo) determinar los valores de pK_a en una mezcla de disolventes tal como agua/dioxano o agua/metanol, en las que el compuesto es más soluble.^[30]​ En el ejemplo que se muestra a la derecha, el valor de pK_a aumenta bruscamente con el porcentaje creciente de dioxano al disminuir la constante dieléctrica de la mezcla.

Un valor de pK_a obtenido en una mezcla de disolventes no puede utilizarse directamente para soluciones acuosas. La razón de esto es que cuando el disolvente está en su estado estándar su actividad se “define” como la unidad. Por ejemplo, el estado estándar del agua:dioxano 9:1 es precisamente la mezcla disolvente, sin solutos añadidos. Para obtener el valor de pK_a para utilizar en disoluciones acuosas tienen que ser extrapolados a una concentración de codisolvente de cero a partir de los valores obtenidos de varias mezclas de codisolvente.

Estos hechos quedan ocultados por la omisión del disolvente en la expresión que se utiliza normalmente para definir el pK_a pero los valores de pK_a obtenidos en una determinada mezcla de disolventes dada se puede comparar con cualquier otra, dando las fuerzas ácidas relativas. Lo mismo es cierto para los valores de pK_a obtenidos en un disolvente no acuoso particular tal como el DMSO.

Hasta el momento actual, no se ha desarrollado una escala de constantes de disociación universal e independiente del disolvente, ya que no se conoce la forma de comparar los estados estándar de dos disolventes diferentes.

La segunda regla de Pauling establece que pK_a,1 para los ácidos de fórmula X_mO(OH)_n es aproximadamente independiente de n y X, tal que pK_a,1(m = 0) ≈ 8; pK_a,1(m = 1) ≈ 2; pK_a,1(m = 2) ≈ -3; pK_a,1(m = 3) < -10. ^[13]​ Esto está relacionado con el estado de oxidación del átomo central X: cuanto mayor sea el estado de oxidación más fuerte es la fuerza del oxoácido. Por ejemplo, el pK_a(HClO) = 7,2; pK_a(HClO₂) = 2,0; pK_a(HClO₃) = -1 y el HClO₄ es un ácido fuerte.

Con los ácidos orgánicos los efectos inductivos y los efecto mesómeros afectan a los valores de pK_a. Un ejemplo sencillo es el proporcionado por el efecto de la sustitución de los átomos de hidrógeno en el ácido acético por el átomo más electronegativo de cloro. El efecto de atracción de los electrones de los sustituyentes hace la ionización más fácil, por lo que los sucesivos valores de pK_a disminuyen en la serie 4,7, 2,8, 1,3 y 0,7, cuando están presentes 0, 1, 2 o 3 átomos de cloro.^[31]​ La ecuación de Hammett, proporciona una expresión general para el efecto de los sustituyentes.^[32]​

${displaystyle log K_{ m {a}}=log K_{0}+ ho sigma }$

K_a es la constante de disociación de un compuesto sustituido, K₀ es la constante de disociación cuando el sustituyente es hidrógeno, ρ es una propiedad del compuesto sin sustituir y σ tiene un determinado valor para cada sustituyente. Un gráfico de log K_a frente a σ es una línea recta, con ordenada en el origen log K₀ y pendiente ρ. Este es un ejemplo de una relación lineal de energía de Gibbs donde el log K_a es proporcional a la variación de energía de Gibbs estándar. Originalmente Hammett^[33]​ formulo la relación con los datos del ácido benzoico con diferentes sustituyentes en posiciones orto- y para-: algunos valores numéricos están en ecuación de Hammett. Este y otros estudios permiten ordenar los sustituyentes de acuerdo con su poder de atracción de electrones o de repulsión de electrones, y distinguir entre los efectos inductivos y mesómeros.^[34]​^[35]​

Los alcoholes normalmente no se comportan como ácidos en agua, pero la presencia de un doble enlace adyacente al grupo OH puede disminuir considerablemente el pK_a por el mecanismo de tautomería ceto-enólica. El ácido ascórbico es un ejemplo de este efecto. La dicetona 2,4-pentanodiona (acetilacetona) es también un ácido débil a causa del equilibrio ceto-enólico. En compuestos aromáticos, tales como el fenol, que tienen un sustituyente OH, la conjugación con el anillo aromático en su conjunto aumenta en gran medida la estabilidad de la forma desprotonada.

Los efectos estructurales también pueden ser importantes. La diferencia entre ácido fumárico y ácido maleico es un clásico ejemplo. El ácido fumárico es el ácido (E)-1,4-but-2-enodioico, un isómero trans, mientras que el ácido maleico es el correspondiente isómero cis, es decir, el ácido (Z)-1,4-but-2-enodioico (ver isomería cis-trans). El ácido fumárico tiene valores de pK_a de aproximadamente 3.5 y 4.5. Por el contrario, el ácido maleico tiene valores de pK_a de aproximadamente 1.5 y 6.5. La razón de esta gran diferencia es que cuando se retira un electrón del isómero cis- (ácido maleico) se forma un fuerte enlace de hidrógeno intramolecular con el cercano grupo carboxilo restante. Esto favorece la formación del maleato-H⁺, y se opone a la eliminación del segundo protón desde esa especie. En el isómero trans, los dos grupos carboxilos están siempre muy alejados, por lo que no se observa el enlace de hidrógeno.^[36]​

El 1,8-bis(dimetilamino)naftaleno, tiene un valor de pK_a de 12,1. Esta es una de las bases de amina más fuerte conocidas. La alta basicidad se atribuye al alivio de la tensión sobre la protonación y los fuertes enlaces de hidrógeno internos.^[37]​^[38]​

También cabe mencionar en esta sección los efectos del disolvente y de la solvatación. Resulta que, estas influencias son más sutiles que las de un medio dieléctrico como el anteriormente mencionado. Por ejemplo, el orden de basicidad esperado para las metilaminas en fase gaseosa (por los efectos electrónicos de los sustituyentes metilo) y observado:

Me₃N > Me₂NH > MeNH₂ > NH₃

es modificado por el agua a:

Me₂NH > MeNH₂ > Me₃N > NH₃

Las moléculas de metilamina neutras están enlazadas por puentes de hidrógeno a las moléculas de agua principalmente por interacción a través de un receptor, N-HOH, y solo de vez en cuando con más de un enlace donante, NH-OH 2. Por lo tanto, metilaminas se estabilizan casi en la misma medida por hidratación, independientemente del número de grupos metilo. En marcado contraste, los cationes metilamonio correspondientes siempre utilizar 'todos' los protones disponibles para los donantes NH-OH 2 enlaces. La estabilización relativa de los iones de metilamonio, disminuye por tanto con el número de grupos metilo explicando el orden de basicidad en el agua de las metilaminas.^[39]​

Una constante de equilibrio está relacionada con la variación de la energía de Gibbs estándar de la reacción Δ_rG°, así para una constante de disociación ácida:

${displaystyle Delta _{ m {r}}G^{circ }=-RTln K_{ m {a}}}$

R es la constante de los gases y T es la temperatura absoluta. Experimentalmente se puede considerar que Δ_rG°(25 °C) ≈ 5,708 pK_a (en kJ mol⁻¹). La energía de Gibbs se compone de un término de entalpía y un término de entropía.^[40]​

${displaystyle G=H-TS}$

Considerando que la reacción tiene lugar en condiciones isotérmicas, la variación de energía de Gibbs estándar se expresará tal que

${displaystyle Delta G^{circ }=Delta H^{circ }-TDelta S^{circ }}$

La variación de entalpía estándar se puede determinar bien por calorimetría o bien utilizando la ecuación de Van't Hoff, aunque el método calorimétrico es preferible. Cuando la variación de entalpía estándar y la constante de disociación ácida sean medidas, la variación de entropía estándar se calcula fácilmente a partir de la ecuación anterior. En la tabla siguiente, los términos de entropía se han calculado a partir de los valores experimentales de pK_a y ΔH°. Los datos fueron cuidadosamente seleccionados y referidos a 25 °C y fuerza iónica nula, en agua.^[40]​

El primer punto a destacar es que, cuando pK_a > 0, la variación de energía de Gibbs estándar para la reacción de disociación también es positiva; esto es, la disociación de un ácido débil no es un proceso espontáneo. Segundo, algunas reacciones son exotérmicas y otras son endotérmicas, pero, cuando ΔH° < 0, el término −TΔS° es el factor dominante, el cual determina que ΔG° > 0. Finalmente, la contribución de la entropía es siempre desfavorable en estas reacciones.

Téngase en cuenta que la variación de energía estándar de la reacción es para los cambios desde los reactivos en sus estados estándar hasta los productos en sus estados estándar. La variación de energía de Gibbs en el equilibrio es cero, ya que los potenciales químicos de reactivos y productos son iguales en el equilibrio.

La determinación experimental de los valores de pK_a se realiza normalmente por medio de valoraciones (o titulaciones) en un medio de alta fuerza iónica y a temperatura constante.^[41]​ Un procedimiento típico podría ser como sigue. Una solución del compuesto en el medio se acidifica con un ácido fuerte hasta el punto en que el compuesto está completamente protonado. La solución se valora entonces con una base fuerte hasta que todos los protones han sido arrancados. En cada punto de la valoración se mide el pH utilizando un electrodo de vidrio y un pH-metro. Las constantes de equilibrio se encuentran ajustando los valores calculados de pH a los valores observados, utilizando el método de mínimos cuadrados.^[42]​

El volumen total de base fuerte añadida debe ser pequeña comparado con el volumen inicial de solución a valorar, a fin de mantener la fuerza iónica aproximadamente constante. Esto asegurará que pK_a permanece invariable durante la valoración.

Un curva de valoración calculada para el ácido oxálico se muestra a la derecha. El ácido oxálico tiene valores de pK_a de 1,27 and 4,27. Por lo tanto, las regiones de tamponamiento estarán centradas alrededor de pH 1,3 y pH 4,3. Las regiones de tamponamiento llevan la información necesaria para obtener los valores de pK_a así cómo la variación de las concentraciones del ácido y su base conjugada en una región tampón.

Entre las dos regiones buffer hay un punto final de la valoración o punto de equivalencia, donde el pH se modifica en alrededor de dos unidades. Este punto final no es claro y es típico de un ácido diprótico cuyas zonas de amortiguamiento se superponen un poco: pK_a2 - pK_a1 es aproximadamente de tres unidades en este ejemplo. (Si la diferencia en los valores de pK fuera de alrededor de dos o menos, el punto final podría no ser detectable.) El segundo punto final comienza cerca de pH 6,3 y es nítido. Esto indica que todos los protones han sido eliminados. Cuando ocurre esto, la solución no está tamponada y el pH se eleva abruptamente con la adición de una pequeña cantidad de base fuerte. Sin embargo, el pH no seguirá aumentando indefinidamente. Una nueva región de tamponamiento comienza alrededor de pH 11 (pK_w - 3), que es donde la autoionización del agua se hace importante.

Es muy difícil medir valores de pH menores de dos en solución acuosa con un electrodo de vidrio, porque la ecuación de Nernst deja de servir a valores tan bajos de pH. Para determinar valores de pK de menos de alrededor de 2 o de más de alrededor de 11valores de menos de aproximadamente 2 o más de alrededor de 11 se pueden utilizar medidas espectrofotométricas^[43]​ o RMN^[9]​^[44]​ en lugar de, o combinadas con, medidas de pH.^[45]​

Cuando no se puede utilizar el electrodo de vidrio, como en soluciones no acuosas, se utilizan frecuentemente métodos espectrofotométricos.^[22]​ Esto puede incluir medidas de absorbancia o fluorescencia. En ambos casos se supone que la cantidad medida es proporcional a la suma de las contribuciones de cada especie fotoactiva; con las medidas de absorbancia se supone que se aplica la ley de Beer-Lambert.

Las soluciones acuosas con agua normal no se pueden utilizar para medidas de RMN de ¹H sino que en su lugar se debe utilizar agua pesada, D₂O. Los datos de RMN de ¹³C, sin embargo, se pueden utilizar con agua normal y los espectros de RMN de ¹H se pueden utilizar con medios no acuosos. Las cantidades medidas con RMN son la duración promedio de los desplazamientos químicos, como el intercambio de protones es rápido en la escala de tiempo de RMN, pueden medirse otros desplazamientos químicos, como los de ³¹P.

Una base como la espermina tiene unos pocos sitios diferentes donde puede ocurrir la protonación. En este ejemplo, el primer protón puede ir al grupo -NH₂ terminal, o a cualquiera de los grupos -NH- internos. Los valores de pK_a para la disociación de la espermina protonada en uno u otro de los sitios son ejemplos de microconstantes. No pueden determinarse directamente mediante medidas de pH, absorbancia, fluorescencia o RMN. Sin embargo, el sitio de protonación es muy importante para las funciones biológicas, así se han desarrollado métodos matemáticos para la determinación de microconstantes.^[46]​

El conocimiento de los valores de pK_a es importante para el tratamiento cuantitativo de sistemas que implican equilibrios ácido-base en solución. Existen muchas aplicaciones en bioquímica; por ejemplo, los valores de pK_a de las cadenas laterales de las proteínas y aminoácidos son de gran importancia para la actividad de las enzimas y la estabilidad de las proteínas.^[47]​ Los valores de los pKa de las proteínas no siempre pueden medirse directamente, pero pueden calcularse utilizando métodos teóricos. Las soluciones tampón se utilizan ampliamente para proporcionar soluciones en o cerca del pH fisiológico para el estudio de reacciones bioquímicas;^[48]​ el diseño de estas soluciones depende de un conocimiento de los valores de los pK_a de sus componentes. Soluciones tampón importantes incluyen el MOPS, que proporciona una solución con pH 7.2, y tricina, que se utiliza en electroforesis en gel.^[49]​^[50]​ El tamponamiento es una parte esencial de la fisiología ácido-base incluyendo la hemostasis ácido-base,^[51]​ y es clave para entender desórdenes tales como el desequilibrio ácido-base.^[52]​^[53]​^[54]​ El punto isoeléctrico de una molécula dad es función de sus valores de pK, así diferentes moléculas tienen puntos isoeléctricos diferentes. Esto permite una técnica llamada Isoelectroenfoque,^[55]​ que se utiliza para la separación de proteínas por Electroforesis en gel bidimensional.

Las soluciones tampón también juegan un papel clave en química analítica. Se utilizan cuando hay una necesidad de fijar el pH de una solución a un valor determinado. En comparación con una solución acuosa, el pH de una solución tampón es relativamente insensible a la adición de una pequeña cantidad de ácido fuerte o de base fuerte. La capacidad de tamponamiento^[56]​ de una solución tampón sencilla es mayor cuando el pH = pK_a. En la extracción ácido-base, la eficiencia de la extracción de un compuesto en una fase orgánica, tal como un éter, se puede optimizar ajustando el pH de la fase acuosa utilizando un tampón adecuado. En el pH óptimo, la concentración de las especies eléctricamente neutras se maximiza, una especie así es más soluble en disolventes orgánicos que tienen una constante dieléctrica menor que en el agua. Esta técnica se utiliza para la purificación de ácidos y bases débiles.^[57]​

A indicador de pH es un ácido o base débil que cambia de color en el rango de transición de pH, que es aproximadamente pK_a ± 1. El diseño de un indicador universal requiere de una mezcla de indicadores cuyos valores de pK_a adyacentes difieren alrededor de dos unidades, de modo que sus rangos de transición de pH se solapan exactamente.

En farmacología la ionización de un compuesto altera su comportamiento físico y sus propiedades macroscópicas, tales como solubilidad y lipofilicidad (log p). Por ejemplo, la ionización de un compuesto aumentará la solubilidad en agua, pero disminuirá la lipofilicidad. Esto se explota en desarrollo de drogas para aumentar la concentración de un compuesto en la sangre ajustando el pK_a de un grupo ionizable.^[58]​

El conocimiento de los valores de pK_a es importante para la comprensión de los complejos de coordinación, que se forman por la interacción de un ion metálico, M⁺, actuando como un ácido de Lewis, con un ligando, L, actuando como base de Lewis. Sin embargo, el ligando también pueden experimentar reacciones de protonación, por lo que la formación de un complejo en solución acuosa podría representarse simbólicamente por la reacción:

Para determinar la constante de equilibrio de esta reacción, en la que el ligando pierde un protón, debe conocerse el pK_a de los ligandos protonados. En la práctica, el ligando puede ser poliprótico, por ejemplo el EDTA^4- puede aceptar cuatro protones; en cuyo caso, deben conocerse todos los valores de pK_a. Además, el ion metálico está sujeta a hidrólisis, es decir, se comporta como un ácido débil, por lo que los valores de pK para las reacciones de hidrólisis también deben ser conocidos.^[59]​ La evaluación de los riesgos asociados con un ácido o una base requieren un conocimiento de los valores de pK_a.^[60]​ Por ejemplo, el cianuro de hidrógeno es un gas muy tóxico, porque el ion cianuro inhibe la enzima que contiene hierro citocromo c oxidasa. El cianuro de hidrógeno es un ácido débil en solución acuosa, con un pK_a de cerca de 9. En soluciones fuertemente alcalinas, alrededor de pH 11, se deduce que el cianuro de sodio está "totalmente disociado" de modo que el riesgo debido al gas cianuro de hidrógeno es muy reducido. En solución ácida, por el contrario, es muy peligroso porque todo el cianuro está en forma de ácido. La ingestión de cianuro por vía oral, es potencialmente fatal, independiente del pH, debido a la reacción con la citocromo c oxidasa.

En ciencias del medioambiente los equilibrios ácido–base son importantes para los lagos^[61]​ y ríos;^[62]​^[63]​ por ejemplo, los ácidos húmicos son componentes importantes de las aguas naturales. Otro ejemplo ocurre en oceanografía química:^[64]​ en orden a cuantificar la solubilidad del Fe (III) en agua de mar a varias salinidades, se determinaron los valores de pK_a para la formación de los productos de hidrólisis del Fe (III), Fe(OH)²⁺, Fe(OH)₂⁺ y Fe(OH)₃, junto con el producto de solubilidad de los hidróxidos de hierro.^[65]​

Existen múltiples técnicas para determinar el pK, una de una sustancia química, dando lugar a algunas discrepancias entre distintas fuentes. Así los valores medidos varían típicamente en 0,1 unidades de una a otra. . Los datos presentados aquí se refieren a 25 °C, en agua.^[3]​^[66]​ Se pueden encontrar más valores en termodinámica, más arriba.

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