Tubercle bacillus Koch 1882
Mycobacterium tuberculosis es una bacteria aerobia estricta patógena responsable de la mayor cantidad de casos de tuberculosis en el mundo. Quien la descubrió por primera vez, el 24 de marzo de 1882, fue Robert Koch (de ahí el epónimo de esta bacteria: «Bacilo de Koch»), a quien posteriormente (en 1905) se le otorgó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina.
Es un bacilo alcohol-ácido resistente, frecuentemente incoloro, aeróbico estricta. Su crecimiento está subordinado a presencia de oxígeno y al valor del pH circundante. Es muy resistente a las condiciones de frío, congelación y desecación. Por el contrario, es muy sensible a las de calor, luz solar y luz ultravioleta.
Su multiplicación es muy lenta: se divide cada 16 a 20 h; y, ante circunstancias adversas puede entrar en estado latente, y retrasar su multiplicación desde algunos días hasta varios años. El reservorio natural de M. tuberculosis es el humano, tanto el sano infectado como el enfermo.
In vitro se destruye mediante pasteurización a 80 °C. Los laboratorios especializados realizan pruebas de susceptibilidad antibiótica (antibiogramas) de las cepas aisladas y que oponen resistencia al tratamiento convencional.
Posee una inusual pared celular con ceras y rica en ácido micólico que no sólo es clave en su virulencia, si no que además es la responsable de que no sea capaz de retener ningún colorante gram y de que no se considere ni gram negativa ni gram positiva. Sin embargo, si que se tiñe por la técnica de Ziehl-Neelsen, por lo que se considera una bacteria gram-positiva acidorresistentes. Esta pared además explica que sea resistente al desinfectante y a la desecación.
El medio de cultivo más usado y más adecuado es el de Lowenstein Jensen. También se utiliza el medio Ogawa. Para que el desarrollo de la bacteria sea visible macroscópicamente (a simple vista) sobre el medio de cultivo se requieren por lo menos 15 días, y hasta ocho semanas de incubación. Se debe incubar un promedio de 30 días. Sus colonias son de color blanco cremoso, esféricas, secas, rugosas, opacas, polimorfas y de dimensiones variables.
Su genoma está secuenciado, desde 1998, lo cual permitirá aclarar su relación con las otras especies del complejo Mycobacterium tuberculosis. Concretamente, se publicó el genoma de la cepa H37Rv, que se usa como referencia en múltiples estudios actuales y que tiene un tamaño es de 4 millones de pares de bases y 3959 genes, de los cuales se ha caracterizado la función del 40% de ellos.
El complejo de Mycobacterium tuberculosis (MTBC) presenta una diversidad baja, a pesar de ello muestra importantes diferencias biológicas entre cepas y linajes filogenéticos. Por ejemplo, se ha visto una asociación de linajes MTBC con poblaciones específicas. Un artículo publicado en Nature communications en 2019 postula al realizar estudios sobre un conjunto limitado de muestras que las diferencias transcripcionales en el MTBC se deben a la acción diferencial de factores de transcripción, patrones de metilación o expresión de ARN no codificantes.
En 2013 se realizó un estudio sobre el genoma de múltiples cepas de Mycobacterium tuberculosis sensibles a antibióticos, multirresistentes y ultrarresistentes para estudiar la resistencia a antibióticos. Los resultados obtenidos revelan nuevas relaciones entre la resistencia a fármacos y genes previamente no asociados y sugieren que algunos genes y regiones intergénicas asociados a resistencia a fármacos pueden estar implicados en la resistencia a más de un medicamento. Cabe destacar el papel que tienen las regiones intergénicas en el desarrollo de estas resistencias y que la mayoría de los genes que son propuestos en este estudio como responsables de la resistencia a fármacos tienen un papel esencial en el desarrollo de M. tuberculosis.
En realidad cuando hablamos de M. tuberculosis hablamos de MTBC, que comprende varias especies y subespecies que comparten el 99.9% de DNA y se diferencian principalmente en el huésped que infectan:
Aparece también otra especie relacionada pero más alejada, como M. canetti. También forman parte del complejo M. mundi y M. orygis.
M. tuberculosis es el agente causal de la tuberculosis, que corresponde a la mayor causa de muerte en el mundo debida a un único agente infeccioso. Distinguimos:
Además de causar tuberculosis, varias evidencias indican que M. tuberculosis se asocia con múltiples enfermedades humanas:
Mycobacterium tuberculosis es el paradigma de los patógenos intracelulares, pues puede persistir en el huésped durante una latencia a largo plazo sin causar daño significativo o transmisión a menos que la inmunidad del huésped se vea comprometida.
Tuberculosis latente (90%-85% de los casos): estos granulomas secuestran las bacterias no depuradas y las defensas innatas y adaptativas controlan la infección. Como resultado, M. tuberculosis pasa a un estado inactivo en el que resiste tanto las respuestas inmunitarias como se adapta al entorno altamente dinámico del granuloma. Existe una relación de comensal con el anfitrión sin síntomas obvios.
Tuberculosis activa (10%-15%): cuando el huésped se inmunodeprime, la bacteria se reactiva para replicarse y diseminarse. Esto conduce a la necrosis de los macrófagos infectados y a la liberación de bacterias intracelulares, que podrían infectar más nuevas células y extenderse a otros tejidos. Existe una relación parasitaria con el anfitrión, que muestra síntomas y es contagioso.
M. tuberculosis permanece latente no sólo porque adquiera un estado quiescente (no se divide, disminuye su metabolismo central y produce proteínas que le proporcionan características biológicas e inmunológicas únicas) si no que también porque escapa de la inmunidad al evitar los mecanismos mediados por citoquinas para reclutar células inmunes (respuesta inflamatoria) y para la presentación de antígenos a las células T, entre otros.
De las formas adaptadas a los humanos hay siete linajes filogenéticos principales que divergieron de un ancestro común y se diversificaron en diferentes regiones del mundo.
Se cree que el ancestro común de M. africanum (linajes 5 y 6) se separó temprano del ancestro común de MTBC y, después de la domesticación de los animales, los humanos transmiten la enfermedad a los mismos. Otra escisión temprana condujo al ancestro del que derivaron todos los linajes pertenecientes a M. tuberculosis sensu stricto, siendo el Linaje 1 el más basal dentro de este grupo de cepas, seguido del Linaje 7.
Estas cepas se extendieron por el continente siguiendo las migraciones humanas y evolucionaron a través de un cuello de botella genético para persistir en poblaciones de baja densidad. Sin embargo, la introducción de la agricultura, la civilización y el aumento de la densidad de población humana llevaron a la selección de cepas de M. tuberculosis con mayor virulencia y transmisibilidad, las cepas modernas: linajes 2, 3 y 4.
Existen evidencias que demuestran la co-evolución de MTBC con los seres humanos
En el proceso de convertirse en patógenos obligatorios, los antepasados de MTBC han desarrollado estrategias para:
El aumento de la densidad de población humana, que comenzó con la agricultura hace 10 000, llevó a la selección de cepas modernas de Mtb con mayor virulencia. La virulencia de MTBC podría haber evolucionado bajo una compensación: el patógeno ha regulado su virulencia para poder persistir y diseminarse en poblaciones humanas que exhiben densidades aumentadas y mayor resistencia o tolerancia. Evidencias:
Susceptibilidad genética humana
Los estudios de agregación familiar y de gemelos han revelado una base genética clara para la susceptibilidad a la infección y la enfermedad de tuberculosis.
Gran parte de las dificultades para descubrir las variantes genéticas humanas relacionadas con las respuestas de MTBC se debe a lo difícil que es determinar y cuantificar los fenotipos y genotipos relevantes, pues en muchas ocasiones las diferentes respuestas asociadas a este patógeno tienen una base ambiental (edad, estado nutricional, coinfecciones, etc.) más que genética.
En una asociación co-evolutiva, se esperan interacciones moleculares entre el huésped y el patógeno. En el caso de MTBC, pose hay secuencias de epítopos de células T altamente conservadas, de forma que existe una fuerte presión de selección para mantenerlas. Una posible razón de esta alta conservación de los epítopos de las células T es que, cuando se activa, MTBC podría beneficiarse de ser reconocida por estas células, pues su transmisión depende de la patología pulmonar, y una eficaz respuesta inmune del huésped conlleva a ello.
La mayoría de las principales adaptaciones recíprocas entre MTBC y los humanos habrían ocurrido en el pasado evolutivo distante. Esto no significa que el MTBC y los humanos ya no co-evolucionen, pero la adaptación ahora podría implicar efectos mucho menores.
Un problema que se está extendiendo en los últimos años es la aparición de M. tuberculosis resistentes a antibióticos. En función de la/las resistencias a antibióticos que presentan las distintas cepas, podemos distinguir:
Han sido identificadas mutaciones en un número limitado de genes y regiones intergénicas (IGRs) en cepas resistentes de M. tuberculosis, pero aún no están claras todas las causas genéticas de la resistencia a antibióticos.
Ampliación x 15.549
Tinción Ziehl-Neelsen
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